Europäische Studie zur verstärkten Hemmung der DNA-Reparatur bei Eierstockkrebs (EUDARIO)

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

  • Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und zu unterzeichnen und zu datieren
  • Weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
  • Hochgradiger seröser, hochgradiger endometrioider, undifferenzierter epithelialer Eierstockkrebs, Karzinosarkom, Eileiter oder primärer Peritonealkrebs
  • Platinsensitives Rezidiv > 6 Monate nach vorheriger platinbasierter Behandlung (berechnet vom ersten Tag des letzten Zyklus der letzten platinbasierten Chemotherapie bis zum Datum der bestätigten Progression gemäß RECIST 1.1 zur Bildgebung)
  • Keine Begrenzung in der Anzahl der vorherigen Zeilen
  • Messbare oder auswertbare Erkrankung nach RECIST 1.1
  • ECOG-Leistungsstatus 0-1
  • Angemessene Funktionen des Knochenmarks
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/l

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

  • Ausreichende Funktion der Organe

• Kreatinin < 2 mg/dl (<177 μmol/l)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (≤ 2,0 bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom) ODER direktes Bilirubin ≤ 1 x ULN
• SGOT/SGPT (AST/ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein

• Urinanalyse oder Urinteststreifen bei Proteinurie unter 2+. Patienten mit ≥ 2+ auf dem Teststreifen sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen < 1 g Protein/24 Stunden nachweisen; außer dass die Proteinurie eindeutig mit einem Katheter im Harnsystem zusammenhängt.

  • Angemessener Gerinnungsparameter: aPTT ≤ 1,5 x ULN (Patienten unter Heparinbehandlung müssen eine aPTT zwischen 1,5-2,5 x ULN haben) oder INR ≤ 1,5. (Bei Patienten, die Antikoagulanzien (z. B. Warfarin) erhalten, muss die INR bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von 1-4 Tagen zwischen 2,0 und 3,0 liegen).
  • Teilnehmer, die Kortikosteroide (Dosis < 10 mg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent), einschließlich inhalativer Steroide, erhalten, können die Behandlung fortsetzen, solange ihre Dosis mindestens 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie stabil ist.
  • Die Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden
  • Die weibliche Teilnehmerin hat innerhalb von 7 Tagen vor der Einnahme der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest, wenn sie gebärfähig ist, und stimmt zu, sich von Aktivitäten zu enthalten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, oder ist nicht gebärfähig Potenzial. Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):
• ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt
• Patientinnen, die seit < 2 Jahren amenorrhoisch sind, ohne Hysterektomie und Ovarektomie in der Vorgeschichte, müssen bei der Screening-Evaluierung einen follikelstimulierenden Hormonwert im postmenopausalen Bereich aufweisen
• Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch Bildgebung bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie zwei angemessene Barrieremethoden anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Unten finden Sie eine Liste akzeptabler Verhütungsmethoden. Informationen müssen in den Quelldokumenten der Website angemessen erfasst werden. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.

• Empfängnisverhütung: Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, und ihre Partner müssen der Anwendung einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung während ihrer gesamten Teilnahme zustimmen, beginnend mit dem Zeitpunkt der Einwilligung, während der Studienbehandlung und für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ( S):

  • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit einer Ovulationshemmung:

    • Oralem Weg
    • Intravaginaler Weg
    • Transdermaler Weg

  • Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung

    • Oral
    • Injizierbar
    • Implantierbar
  • Intrauterinpessar
  • Intrauterines hormonfreisetzendes System
  • Bilateraler Tubenverschluss
  • Vasektomieter Partner

  • Sexuelle Abstinenz, wenn der bevorzugte und übliche Lebensstil des Subjekts

    • Die Teilnehmerin muss zustimmen, während der Studie oder für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen (oder Muttermilch für den Gebrauch aufzubewahren).
    • Hämoglobin ≥8,5 g/dl (Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Transfusion erhalten)
    • Kann orale Medikamente einnehmen
    • Verfügbarkeit von archiviertem Eierstockkrebsgewebe ab Erstdiagnose (Lieferung von FFPE-Block oder -Objektträgern ist Voraussetzung für Randomisierung)

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienaufnahme ausgeschlossen:

  • Ovarialtumoren mit geringem bösartigem Potenzial (d. h. Borderline-Tumoren)
  • Jede vorherige Strahlentherapie des Beckens oder Abdomens oder jede Strahlentherapie, die > 20 % des Knochenmarks innerhalb von 2 Wochen umfasst, oder jede Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor Tag 1 der Protokolltherapie
  • Operation (einschließlich offener Biopsie und traumatischer Verletzung) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Ganetespib oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung
  • Kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Studienbehandlung
  • Bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML).

Jede schwere, unkontrollierte medizinische Störung, nicht maligne systemische Erkrankung oder aktive, unkontrollierte Infektion. Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) aufgetretener Myokardinfarkt, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom oder jede psychiatrische Störung, die eine Information verbietet Zustimmung.

• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) chronische tägliche Behandlung mit Aspirin (> 325 mg / Tag).
• Patienten mit einer Diagnose, Erkennung oder Behandlung früherer bösartiger Erkrankungen ≤ 2 Jahre vor Beginn der Protokolltherapie, außer: Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut und Gebärmutterhalskrebs, der endgültig behandelt wurde.
• Klinisch signifikante Anomalien des Gastrointestinaltrakts (GI), die das Risiko für gastrointestinale Blutungen und/oder Perforationen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: aktive Magengeschwüre, bekannte intraluminale metastatische Läsion(en) mit Blutungsrisiko; entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn), Darmverschluss in der Vorgeschichte innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Studienbehandlung (ausgenommen postoperativ, d. h. innerhalb von 4 Wochen nach der Operation), andere GI-Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko, wie z des Rektosigmoids oder der Schleimhaut der Blase oder Bauchfistel in der Anamnese, Magen-Darm-Perforation oder intraabdomineller Abszess
• Nicht heilende Wunde oder nicht heilender Knochenbruch
• Patienten mit symptomatischen Hirn- oder leptomeningealen Metastasen (Patienten, die seit der Behandlung von Hirn- oder leptomeningealen Metastasen asymptomatisch sind, z. B. nach Bestrahlung, sind geeignet)
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), definiert durch ECHO, unterhalb der institutionellen Untergrenze des Normalwerts
• Zerebrovaskulärer Unfall (CVA)/ Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) oder Subarachnoidalblutung innerhalb von ≤ 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung.
• Signifikante Herzerkrankung: New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4; Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate; instabile Angina pectoris; koronare Angioplastie oder koronare atriale oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen
• Vorgeschichte eines verlängerten QT-Syndroms oder eines Familienmitglieds mit verlängertem QT-Syndrom
• QTc-Intervall > 470 ms, wenn 3 aufeinanderfolgende EKG-Werte gemittelt werden
• Ventrikuläre Tachykardie oder supraventrikuläre Tachykardie, die eine Behandlung mit einem Antiarrhythmikum der Klasse Ia (z. Sotalol, Amiodaron, Dofetilid). Die Anwendung anderer Antiarrhythmika ist erlaubt
• Atrioventrikulärer (AV) Block zweiten oder dritten Grades, außer: Behandlung mit einem permanenten Schrittmacher Vollständiger Linksschenkelblock (LBBB)
• Vorgeschichte mit Hinweisen auf hämorrhagische Störungen, Patienten mit aktiver Blutung oder pathologischen Zuständen, die ein hohes Blutungsrisiko bergen, wie bekannte Blutungsstörungen, Koagulopathie oder Tumor, der große Gefäße betrifft.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit experimenteller Therapie innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn.
• Der Teilnehmer darf nicht gleichzeitig an einer interventionellen klinischen Studie teilnehmen.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Patienten, die aus irgendeinem Grund nicht regelmäßig nachbeobachtet werden können (geographisch, familiär, sozial, psychologisch, in einer Einrichtung untergebracht, z. Gefängnis aufgrund einer gerichtlichen Vereinbarung oder einer behördlichen Anordnung)
• Probanden, die vom Sponsor/CRO oder Prüfzentrum sowie vom Prüfarzt abhängig sind.
• Vorgeschichte bekannter Überempfindlichkeit gegen Medikamente, die in der Studie verwendet wurden
• Unverträglichkeits-/Überempfindlichkeitsreaktionen auf Komponenten und Hilfsstoffe der Studienmedikamente
• Periphere Neuropathie Grad >2 gemäß NCI CTCAE, Version 4.03, innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung
• Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten am erfolgreichen Abschluss der Studie hindern würde