Европейское испытание ингибирования усиленной репарации ДНК при раке яичников (EUDARIO)

Критерии включения:

• Пациенты должны соответствовать следующим критериям, чтобы иметь право на участие в исследовании:

  • Способность понимать и готовность подписать и датировать письменный документ об информированном согласии
  • Пациенты женского пола ≥18 лет
  • Серозный рак высокой степени, эндометриоидный рак высокой степени злокачественности, недифференцированный эпителиальный рак яичников, карциносаркома, фаллопиевы трубы или первичный рак брюшины
  • Рецидив, чувствительный к препаратам платины, >6 месяцев после предыдущего лечения препаратами платины (рассчитывается с первого дня последнего цикла последней химиотерапии препаратами платины до даты прогрессирования, подтвержденной в соответствии с RECIST 1.1 при визуализации)
  • Нет ограничений на количество предшествующих строк
  • Поддающееся измерению или оценке заболевание в соответствии с RECIST 1.1
  • Статус производительности ECOG 0-1
  • Адекватные функции костного мозга
• Тромбоциты ≥ 100 x 109/л

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л

  • Адекватная функция органов

• Креатинин < 2 мг/дл (<177 мкмоль/л)
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (≤ 2,0 у пациентов с установленным синдромом Жильбера) ИЛИ прямой билирубин ≤ 1 x ULN
• SGOT/SGPT (AST/ALT) ≤ 2,5 x верхняя граница нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае они должны быть ≤ 5 x ULN

• Анализ мочи или тест-полоска мочи на протеинурию менее 2+. Пациенты с ≥ 2+ на измерительной полоске должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны продемонстрировать < 1 г белка / 24 часа; за исключением того, что протеинурия явно связана с катетером в мочевой системе.

  • Адекватный параметр коагуляции: аЧТВ ≤ 1,5 х ВГН (у пациентов, получающих лечение гепарином, аЧТВ должно быть в пределах 1,5–2,5 х ВГН) или МНО ≤ 1,5. (У пациентов, получающих антикоагулянты (например, варфарин), МНО должно быть между 2,0 и 3,0 при двух последовательных измерениях с интервалом 1-4 дня).
  • Участник, получающий кортикостероиды (доза <10 мг/день, эквивалентная метилпреднизолону), включая ингаляционные стероиды, может продолжать лечение, пока их доза стабильна в течение как минимум 4 недель до начала терапии по протоколу.
  • Участники должны согласиться не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
  • Участница женского пола имеет отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата, если она способна к деторождению и соглашается воздерживаться от деятельности, которая может привести к беременности, от скрининга в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата, или не имеет детородного возраста. потенциал. Недетородный потенциал определяется следующим образом (не по медицинским показаниям):
• ≥ 45 лет и отсутствие менструаций более 1 года
• Пациенты с аменореей в течение < 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии в анамнезе должны иметь значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке.
• После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должна быть подтверждена медицинскими записями фактической процедуры или подтверждена визуализацией. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями о фактической процедуре, в противном случае пациент должен быть готов использовать 2 адекватных барьерных метода на протяжении всего исследования, начиная с визита для скрининга и до 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. См. ниже список допустимых методов контроля над рождаемостью. Информация должна быть надлежащим образом отражена в исходных документах сайта. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для пациента.

• Контроль над рождаемостью: участники детородного возраста, ведущие активную половую жизнь, и их партнеры должны дать согласие на использование высокоэффективной формы контрацепции на протяжении всего их участия, начиная со времени согласия, во время исследуемого лечения и в течение 180 дней после последней дозы исследуемого лечения ( с):

  • Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции:

    • Оральный маршрут
    • Интравагинальный путь
    • Трансдермальный путь

  • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции

    • Оральный
    • Инъекционный
    • Имплантируемый
  • Внутриматочная спираль
  • Внутриматочная гормон-высвобождающая система
  • Двусторонняя трубная окклюзия
  • Вазэктомированный партнер

  • Половое воздержание, если предпочтительный и обычный образ жизни субъекта

    • Участник должен согласиться не кормить грудью (или не хранить грудное молоко для использования) во время исследования или в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
    • Гемоглобин ≥8,5 г/дл (пациенты могут не получать переливание в течение 4 недель до начала исследуемого лечения)
    • Возможность принимать пероральные препараты
    • Наличие архивной ткани рака яичников при первичной диагностике (доставка блока FFPE или слайдов является обязательным условием для рандомизации)

Критерий исключения:

• Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

  • Опухоли яичников с низким злокачественным потенциалом (т.е. пограничные опухоли)
  • Любая предшествующая лучевая терапия таза или брюшной полости, или любая лучевая терапия, охватывающая > 20 % костного мозга в течение 2 недель, или любая лучевая терапия в течение 1 недели до 1-го дня терапии по протоколу
  • Хирургическое вмешательство (включая открытую биопсию и травматическое повреждение) в течение 4 недель до первой дозы ганетеспиба или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследуемого лечения.
  • Малые хирургические вмешательства в течение 24 часов до первого исследуемого лечения
  • Известный анамнез миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

Любое серьезное неконтролируемое заболевание, незлокачественное системное заболевание или активная неконтролируемая инфекция. Примеры включают, но не ограничиваются, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 90 дней) инфаркт миокарда, хроническую обструктивную болезнь легких, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информации. согласие.

• Текущее или недавнее (в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата) длительное ежедневное лечение аспирином (> 325 мг/день).
• Пациенты с диагнозом, обнаружением или лечением любых предшествующих злокачественных новообразований ≤ 2 лет до начала терапии по протоколу, за исключением: базально- или плоскоклеточного рака кожи и рака шейки матки, которые прошли окончательное лечение.
• Клинически значимые аномалии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения и/или перфорации, включая, помимо прочего: активную язвенную болезнь, известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения; воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона), кишечная непроходимость в анамнезе в течение 1 года до первого исследуемого лечения (исключая послеоперационный период, то есть в течение 4 недель после операции), другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации, такие как рецидив глубокой инфильтрации в мышечную оболочку или слизистую оболочку ректосигмовидная мышца или слизистая мочевого пузыря, или наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса
• Незаживающая рана или незаживающий перелом кости
• Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг или лептоменингиальные метастазы (пациенты, у которых отсутствуют симптомы после лечения метастазов в головной мозг или лептоменингеальные метастазы, например, после облучения, подходят)
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), определяемая по ЭХО, ниже установленного нижнего предела нормы
• Инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) или субарахноидальное кровоизлияние в течение ≤ 6 месяцев до первого исследуемого лечения.
• Серьезное заболевание сердца: класс 3 или 4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; нестабильная стенокардия; коронарная ангиопластика или коронарная предсердная или желудочковая аритмия сердца
• Синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или член семьи с синдромом удлиненного интервала QT
• Интервал QTc > 470 мс при усреднении 3 последовательных значений ЭКГ
• Желудочковая тахикардия или наджелудочковая тахикардия, требующая лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (например, соталол, амиодарон, дофетилид). Допускается использование других антиаритмических препаратов.
• Атриовентрикулярная (АВ) блокада второй или третьей степени, за исключением: лечения постоянным кардиостимулятором Полная блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ)
• Наличие в анамнезе признаков геморрагических расстройств, пациентов с активным кровотечением или патологическими состояниями, сопряженными с высоким риском кровотечения, такими как известные нарушения свертываемости крови, коагулопатия или опухоль с вовлечением крупных сосудов.
• Участие в другом клиническом исследовании с экспериментальной терапией в течение 28 дней до начала лечения.
• Участник не должен быть одновременно включен в какое-либо интервенционное клиническое исследование.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты, за которыми нельзя регулярно наблюдать по какой-либо причине (географической, семейной, социальной, психологической, помещенной в лечебное учреждение, например. тюремное заключение на основании судебного соглашения или административного распоряжения)
• Субъекты, которые зависят от спонсора/CRO или исследовательского центра, а также от исследователя.
• История известной гиперчувствительности к любому лекарству, используемому в исследовании.
• Реакции непереносимости/гиперчувствительности к компонентам и вспомогательным веществам исследуемых препаратов
• Периферическая невропатия >2 степени по NCI CTCAE, версия 4.03, в течение 4 недель до рандомизации
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность, соблюдение пациентом режима лечения или помешать пациенту успешно завершить исследование.