Paclitaxel plus Pembrolizumab vs. Paclitaxel Weekly bei ER+ Luminal B metastasiertem Brustkrebs (PELICAN)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
2. Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten
3. Weiblich ≥ 18 Jahre alt

4. Histologisch bestätigter metastasierter oder lokal fortgeschrittener Brustkrebs, das heißt:

   1. ER+ve ist definiert als Tumore mit ≥ 1 % der Tumorzellen, die in der IHC-Färbung positiv für ER sind, oder mit einem IHC-Score (Allred) von ≥ 3 und
   2. HER-2-ve definiert als 0, 1+ oder 2+ Intensität bei IHC und kein Hinweis auf Amplifikation des HER2-Gens bei ISH und
   3. Luminal B definiert als: hoher Ki67 definiert als ≥20 % und/oder histologischer Grad 3 und/oder Luminal B gemäß PAM50-Assay

5. Patienten müssen haben:

   1. mindestens eine Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde und die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm genau gemessen werden kann (mit Ausnahme von Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen). geeignet für genaue Wiederholungsmessungen, bzw
   2. lytische oder gemischte (lytische + sklerotische) Knochenläsionen in Abwesenheit einer messbaren Erkrankung wie oben definiert; Patienten mit sklerotischen/osteoblastischen Knochenläsionen nur ohne messbare Erkrankung sind nicht förderfähig
6. Repräsentative formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Brusttumorproben mit einem zugehörigen Pathologiebericht des primären oder rezidivierenden Krebses, die als verfügbar und ausreichend für zentrale Tests ODER für eine Biopsie zugänglicher Tumor bestimmt wurden.
7. ECOG-Leistungsstatus 0-1

8. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung, definiert durch Folgendes:

   1. ANC ≥ 1500 Zellen/μl (1,5 x 109/l) (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
   2. Leukozyten > 2500/μl (2,5 x 109/l)
   3. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (100 x 109/l) (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
   4. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (90 g/l) (Patienten können transfundiert werden oder eine erythropoetische Behandlung erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen).
   5. Serumalbumin ≥ 3 g/dl
   6. AST oder ALT und ALP ≤ 2,5-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit Lebermetastasen, die AST oder ALT ≤ 5-mal die institutionelle ULN haben, können aufgenommen werden, und Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serum-Bilirubinspiegel von ≤ 3 × der ULN der Institution haben, können aufgenommen werden).
   7. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   8. INR und aPTT ≤ 1,5 × ULN der Institution. Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
9. Patientinnen im gebärfähigen Alter sind geeignet, vorausgesetzt, sie haben einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest an Tag 1 Zyklus 1 (innerhalb von 72 Stunden) der Studienbehandlung, vorzugsweise so nah wie möglich an der ersten Dosis. Die Patienten müssen damit einverstanden sein, 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, definiert als Methoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr (siehe Abschnitt 6.13).

Ausschlusskriterien:

1. Luminal A Brustkrebs
2. Vorherige Chemotherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung
3. Vorherige Behandlung mit Paclitaxel im (neo)adjuvanten Setting innerhalb von 12 Monaten nach Beendigung der Paclitaxel-Behandlung und Randomisierung in diese Studie
4. Patienten mit Neuropathie ≥ Grad 2
5. Vorherige systemische Behandlung anderer Neoplasien innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung.
6. Patienten mit vorheriger allogener Stammzellen- oder solider Organtransplantation.
7. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten, AKT-Inhibitoren, Anti-CTLA-4, Anti-OX-40, Anti-Programmed Death-1 (PD-1) oder therapeutischen Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln.
8. Die Patienten dürfen keine Diagnose einer Immunschwäche haben oder erhalten eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder erhielten 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments orale oder intravenöse Steroide; die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden, physiologischen Ersatzdosen von Glukokortikoiden (z. B. bei Nebenniereninsuffizienz) und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt.
9. Erhaltene therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung (Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung) sind geeignet).
10. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
11. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin [IL] -2) innerhalb von 28 Tagen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor der Randomisierung.
12. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis. Patienten mit autoimmunbedingter Hypothyreose, die eine stabile Dosis einer Schilddrüsenersatztherapie erhalten, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor für die Studie in Frage kommen.
13. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie), die Steroide erfordert, oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Brust-CT-Scans (Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis in Strahlenfeld (Fibrose) zulässig).
14. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
15. Geschichte der HIV-Infektion
16. Bekannte aktive Hepatitis-Infektion (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als positiver und negativer HBsAg-Test). Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörpertest) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
17. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose
18. Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die nach Ansicht des Prüfarztes den begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand erwecken, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse des Patienten beeinträchtigen einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen ausgesetzt ist oder die Einholung einer informierten Einwilligung behindert.
19. Psychische, familiäre, soziologische oder geografische Gegebenheiten, die eine Einhaltung des Studienprotokolls nicht zulassen.
20. Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
21. Schwangere und stillende Patientinnen.
22. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie, außer zur Diagnose.
23. Andere Malignome als Brustkrebs innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z Zell-Hautkrebs oder duktales Karzinom in situ chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt)
24. Schwere Infektionen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung in der Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.