Paclitaxel Plus Pembrolizumab vs. Paclitaxel Weekly in ER+ Luminal B Metastatisk brystkreft (PELICAN)

Inklusjonskriterier:

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke
2. Evne til å overholde protokollen
3. Kvinne ≥ 18 år

4. Histologisk bekreftet metastatisk eller lokalt avansert brystkreft som er:

   1. ER+ve definert som svulster med ≥1 % av tumorcellene positive for ER på IHC-farging eller en IHC-score (Allred) på ≥ 3 og
   2. HER-2-ve definert som 0, 1+ eller 2+ intensitet på IHC og ingen bevis for amplifikasjon av HER2-genet på ISH og
   3. Luminal B definert som: høy Ki67 definert som ≥20 % og/eller histologisk grad 3 og/eller Luminal B i henhold til PAM50-analysen

5. Pasienter må ha:

   1. minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger, eller
   2. lytiske eller blandede (lytiske + sklerotiske) beinlesjoner i fravær av målbar sykdom som definert ovenfor; Pasienter med sklerotiske/osteoblastiske beinlesjoner kun i fravær av målbar sykdom er ikke kvalifisert
6. Representative formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) brysttumorprøver med tilhørende patologirapport fra primær eller tilbakevendende kreft som er fastslått å være tilgjengelig og tilstrekkelig for sentral testing ELLER tumor tilgjengelig for biopsi.
7. ECOG ytelsesstatus 0-1

8. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon innen 28 dager før den første studiebehandlingen definert av følgende:

   1. ANC ≥ 1500 celler/μL (1,5 x 109/L) (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før syklus 1, dag 1)
   2. WBC > 2500/μL (2,5 x 109/L)
   3. Blodplateantall ≥ 100 000/μL (100 x 109/L) (uten transfusjon innen 2 uker før syklus 1, dag 1)
   4. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (90 g/l) (pasienter kan få transfusert eller motta erytropoetisk behandling for å oppfylle dette kriteriet).
   5. Serumalbumin ≥ 3g/dL
   6. ASAT eller ALAT og ALP ≤ 2,5 ganger den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN), bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pasienter med levermetastaser som har ASAT eller ALAT ≤ 5 x institusjonell ULN kan inkluderes, og pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 × institusjonell ULN kan bli registrert).
   7. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   8. INR og aPTT ≤ 1,5 × institusjonell ULN. Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose.
9. Pasienter i fertil alder er kvalifisert forutsatt at de har en negativ serum- eller uringraviditetstest på dag 1 syklus 1 (innen 72 timer) av studiebehandlingen, helst så nær den første dosen som mulig. Pasienter må godta å bruke adekvat prevensjon, definert som de metodene med en feilrate på < 1 % per år, (se pkt. 6.13) som starter 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet og i 3 måneder etter den siste dosen av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

1. Luminal A brystkreft
2. Tidligere kjemoterapi for avansert eller metastatisk sykdom
3. Tidligere behandling med paklitaksel i (neo)adjuvant setting innen 12 måneder fra slutten av paklitakselbehandlingen og randomisering til denne studien
4. Pasienter med nevropati ≥ grad 2
5. Tidligere systemisk behandling for andre neoplasmer innen 5 år før randomisering.
6. Pasienter med tidligere allogen stamcelle- eller solidorgantransplantasjon.
7. Tidligere behandling med CD137-agonister, AKT-hemmere, anti-CTLA-4, anti-OX-40, anti-programmert død-1 (PD-1), eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller midler som målretter veier.
8. Pasienter må ikke ha en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser som overstiger 10 mg daglig prednisonekvivalent), eller har hatt orale eller IV steroider i 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet; bruk av inhalerte kortikosteroider, fysiologiske erstatningsdoser av glukokortikoider (dvs. ved binyrebarksvikt) og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt.
9. Mottatt terapeutiske orale eller intravenøse antibiotika innen 14 dager før randomisering (pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for forebygging av urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert).
10. Administrering av en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
11. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller interleukin [IL] -2) innen 28 dager eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før randomisering.
12. Anamnese med autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Gulerréin syndrom, multikulær scrollinsyndrom, eller glomerulonefritt. Pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningsterapi kan være kvalifisert for studien etter diskusjon med medisinsk monitor.
13. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert lungebetennelse eller interstitiell lungesykdom), medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende pneumoni) som krever steroider, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-scanning (pHneumonist) strålefeltet (fibrose) er tillatt).
14. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
15. Historie med HIV-infeksjon
16. Kjent aktiv hepatittinfeksjon (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitt C. Pasienter med tidligere hepatitt B virus (HBV) infeksjon eller løst HBV infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg test og en positiv antistoff mot hepatitt B kjerneantigen [anti-HBc] antistofftest) er kvalifisert. Pasienter som er positive for antistoff mot hepatitt C-virus (HCV) er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV-RNA.
17. Kjent historie med aktiv tuberkulose
18. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som etter etterforskerens mening gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, gjøre pasienten har høy risiko for behandlingskomplikasjoner eller forstyrrer innhenting av informert samtykke.
19. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av studieprotokollen.
20. Samtidig behandling med andre eksperimentelle legemidler eller deltakelse i en annen klinisk studie med terapeutisk hensikt innen 28 dager før randomisering.
21. Gravide og ammende kvinnelige pasienter.
22. Større kirurgisk inngrep innen 4 uker før randomisering eller forventning om behov for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien annet enn for diagnose.
23. Andre maligniteter enn brystkreft innen 5 år før syklus 1, dag 1, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død og behandlet med forventet kurativt resultat (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal eller plateepitel) cellehudkreft eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt)
24. Alvorlige infeksjoner innen 28 dager før randomisering i studien inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.