Paclitaxel Plus Pembrolizumabe vs. Paclitaxel Semanal em Câncer de Mama Metastático ER+ Luminal B (PELICAN)

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito
2. Capacidade de cumprir o protocolo
3. Mulher ≥ 18 anos de idade

4. Câncer de mama metastático ou localmente avançado confirmado histologicamente, que é:

   1. ER+ve definido como tumores com ≥1% de células tumorais positivas para ER na coloração IHC ou uma pontuação IHC (Allred) de ≥ 3 e
   2. HER-2-ve definido como intensidade 0, 1+ ou 2+ em IHC e nenhuma evidência de amplificação do gene HER2 em ISH e
   3. Luminal B definido como: alto Ki67 definido como ≥20% e/ou grau histológico 3 e/ou Luminal B de acordo com o ensaio PAM50

5. Os pacientes devem ter:

   1. pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) que é adequado para medições repetidas precisas, ou
   2. lesões ósseas líticas ou mistas (líticas + escleróticas) na ausência de doença mensurável conforme definido acima; pacientes com lesões ósseas escleróticas/osteoblásticas apenas na ausência de doença mensurável não são elegíveis
6. Amostras representativas de tumor de mama fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) com um relatório de patologia associado do câncer primário ou recorrente que são determinadas como disponíveis e suficientes para testes centrais OU tumor acessível para biópsia.
7. Status de desempenho ECOG 0-1

8. Função hematológica e de órgão-alvo adequada dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo definido pelo seguinte:

   1. ANC ≥ 1500 células/μL (1,5 x 109/L) (sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1)
   2. WBC > 2500/μL (2,5 x 109/L)
   3. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL (100 x 109/L) (sem transfusão dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1)
   4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (90g/L) (os pacientes podem ser transfundidos ou receber tratamento eritropoiético para atender a esse critério).
   5. Albumina sérica ≥ 3g/dL
   6. AST ou ALT e ALP ≤ 2,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN), bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (pacientes com metástases hepáticas que têm AST ou ALT ≤ 5 x LSN institucional podem ser incluídos e pacientes com doença de Gilbert conhecida que ter nível sérico de bilirrubina ≤ 3 × o LSN institucional pode ser inscrito).
   7. Creatinina ≤ 1,5 x LSN
   8. INR e aPTT ≤ 1,5 × o LSN institucional. Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.
9. Pacientes com potencial para engravidar são elegíveis desde que tenham um teste de gravidez de soro ou urina negativo no Dia 1 do Ciclo 1 (dentro de 72 horas) do tratamento do estudo, preferencialmente o mais próximo possível da primeira dose. Os pacientes devem concordar em usar contracepção adequada, definida como aqueles métodos com uma taxa de falha < 1% ao ano (ver seção 6.13), começando 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento em estudo.

Critério de exclusão:

1. Luminal A câncer de mama
2. Quimioterapia prévia para doença avançada ou metastática
3. Tratamento prévio com paclitaxel no cenário (neo)adjuvante dentro de 12 meses a partir do final do tratamento com paclitaxel e randomização para este estudo
4. Pacientes com neuropatia ≥ Grau 2
5. Tratamento sistêmico prévio para outras neoplasias dentro de 5 anos antes da randomização.
6. Pacientes com transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos.
7. Tratamento prévio com agonistas de CD137, inibidores de AKT, anti-CTLA-4, anti-OX-40, anti-morte programada-1 (PD-1) ou anticorpo terapêutico anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de vias.
8. Os pacientes não devem ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona), ou receberam esteróides orais ou IV por 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo; o uso de corticosteroides inalatórios, doses de reposição fisiológica de glicocorticoides (ou seja, para insuficiência adrenal) e mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona) é permitido.
9. Recebeu antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos dentro de 14 dias antes da randomização (pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis).
10. Administração de uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
11. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina [IL] -2) dentro de 28 dias ou cinco meias-vidas da droga, o que for menor, antes da randomização.
12. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite , ou glomerulonefrite. Pacientes com hipotireoidismo autoimune em uma dose estável de terapia de reposição da tireoide podem ser elegíveis para o estudo após discussão com o monitor médico.
13. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite ou doença pulmonar intersticial), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) que requer esteróides ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax (História de pneumonite por radiação em o campo de radiação (fibrose) é permitido).
14. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
15. Histórico de infecção pelo HIV
16. Infecção por hepatite ativa conhecida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C. anticorpo para o teste de anticorpo do núcleo do antígeno da hepatite B [anti-HBc]) são elegíveis. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
17. História conhecida de tuberculose ativa
18. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que, na opinião do investigador, dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados, tornar o paciente com alto risco de complicações do tratamento ou interfere na obtenção do consentimento informado.
19. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo do estudo.
20. Tratamento concomitante com outras drogas experimentais ou participação em outro ensaio clínico com intenção terapêutica dentro de 28 dias antes da randomização.
21. Pacientes do sexo feminino grávidas e lactantes.
22. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes da randomização ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo, exceto para diagnóstico.
23. Malignidades diferentes do câncer de mama dentro de 5 anos antes do Ciclo 1, Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, basal ou escamoso câncer de pele celular ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa)
24. Infecções graves dentro de 28 dias antes da randomização no estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.