Paclitaxel Plus Pembrolizumab vs Paclitaxel Weekly w raku piersi z przerzutami typu ER+ Luminal B (PELICAN)

Kryteria przyjęcia:

1. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
2. Zdolność do przestrzegania protokołu
3. Kobieta ≥ 18 lat

4. Potwierdzony histologicznie rak piersi z przerzutami lub miejscowo zaawansowany, czyli:

   1. ER+ve zdefiniowano jako guzy z ≥1% komórek nowotworowych dodatnich pod względem ER w barwieniu IHC lub wynikiem IHC (Allred) ≥ 3 i
   2. HER-2-ve zdefiniowany jako intensywność 0, 1+ lub 2+ w IHC i brak dowodów na amplifikację genu HER2 w ISH i
   3. Luminal B określony jako: wysoki Ki67 określony jako ≥20% i/lub stopień histologiczny 3 i/lub luminalny B według testu PAM50

5. Pacjenci muszą mieć:

   1. co najmniej jedna zmiana, wcześniej nie naświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI), która jest nadaje się do dokładnych powtarzanych pomiarów lub
   2. lityczne lub mieszane (lityczne + sklerotyczne) zmiany kostne przy braku mierzalnej choroby, jak zdefiniowano powyżej; pacjenci ze sklerotycznymi/osteoblastycznymi zmianami kości jedynie przy braku mierzalnej choroby nie kwalifikują się
6. Reprezentatywne próbki guza piersi utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) z powiązanym raportem histopatologicznym dotyczącym raka pierwotnego lub nawrotowego, które określono jako dostępne i wystarczające do centralnego badania LUB dostępnego guza do biopsji.
7. Stan wydajności ECOG 0-1

8. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym leczeniem określone przez:

   1. ANC ≥ 1500 komórek/μl (1,5 x 109/l) (bez czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
   2. WBC > 2500/μl (2,5 x 109/l)
   3. Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl (100 x 109/l) (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
   4. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (90 g/l) (w celu spełnienia tego kryterium pacjenci mogą być poddawani transfuzji lub leczeniu erytropoetycznemu).
   5. Albumina surowicy ≥ 3 g/dl
   6. AspAT lub ALT i ALP ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN) obowiązującej w danej placówce, stężenie bilirubiny ≤ 1,5 x GGN (pacjenci z przerzutami do wątroby, u których AspAT lub AlAT ≤ 5-krotność górnej granicy normy (ULN) w danej placówce mogą zostać włączeni, a pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których mają poziom bilirubiny w surowicy ≤ 3 × ULN w placówce, mogą zostać włączeni).
   7. Kreatynina ≤ 1,5 x GGN
   8. INR i aPTT ≤ 1,5 × ULN w placówce. Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
9. Pacjentki w wieku rozrodczym kwalifikują się pod warunkiem, że mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w dniu 1. cyklu 1 (w ciągu 72 godzin) leczenia badanym lekiem, najlepiej jak najbliżej pierwszej dawki. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, zdefiniowanej jako metody, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie (patrz punkt 6.13) począwszy od 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku i przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Rak piersi luminalny A
2. Wcześniejsza chemioterapia w przypadku zaawansowanej lub przerzutowej choroby
3. Wcześniejsze leczenie paklitakselem w ramach (neo)adiuwantu w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia paklitakselem i randomizacja do tego badania
4. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 2
5. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe innych nowotworów w ciągu 5 lat przed randomizacją.
6. Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
7. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137, inhibitorami AKT, przeciwciałami terapeutycznymi anty-CTLA-4, anty-OX-40, anty-programowana śmierć-1 (PD-1) lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak.
8. Pacjenci nie mogą mieć rozpoznanego niedoboru odporności ani nie mogą być poddawani przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub przyjmować doustnie lub dożylnie sterydy przez 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; stosowanie kortykosteroidów wziewnych, fizjologiczne dawki zastępcze glikokortykosteroidów (np. przy niewydolności nadnerczy) i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzon) jest dozwolony.
9. Otrzymywali terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 14 dni przed randomizacją (pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) kwalifikują się).
10. Podanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
11. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną [IL] -2) w ciągu 28 dni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed randomizacją.
12. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek. Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym przyjmujący stałą dawkę tyreotropowej terapii zastępczej po omówieniu z monitorem medycznym.
13. Historia idiopatycznego włóknienia płuc (w tym zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. pole promieniowania (zwłóknienie) jest dozwolone).
14. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
15. Historia zakażenia wirusem HIV
16. Znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zakażeniem HBV, które ustąpiło (zdefiniowane jako ujemny wynik testu na obecność HBsAg i dodatni wynik testu przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
17. Znana historia czynnej gruźlicy
18. Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który w opinii badacza daje uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu przeciwwskazającego do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników, sprawić, że pacjent obarczona dużym ryzykiem powikłań leczenia lub utrudnia uzyskanie świadomej zgody.
19. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu badania.
20. Jednoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi lub udział w innym badaniu klinicznym o intencji terapeutycznej w ciągu 28 dni przed randomizacją.
21. Kobiety w ciąży i karmiące piersią.
22. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania innego niż w celu postawienia diagnozy.
23. Nowotwory złośliwe inne niż rak piersi w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, u których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, podstawny lub płaskonabłonkowy rak komórkowy skóry lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia)
24. Ciężkie infekcje w ciągu 28 dni przed randomizacją do badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.