Eine Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von LAE001 bei der Behandlung von metastasiertem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

1. Versteht die Studienverfahren und -inhalte und unterzeichnet freiwillig die schriftliche Einverständniserklärung.
2. Männlich ≥ 18 Jahre alt.
3. Prostata-Adenokarzinom, bestätigt durch Histologie oder Zytologie, ausgenommen neuroendokrine Differenzierung, Siegelringzellkarzinom und kleinzelliges Karzinom.
4. Hinweise (z. B. Knochenscan oder CT/MRT-Befunde) auf Fernmetastasen.

5. Phase I: Nach Definition der PCWG3 verläuft der Krankheitsverlauf nach einer Androgenentzugstherapie wie folgt:

   • Krankheitsprogression, wie von PCWG3 definiert, ist die Erfüllung einer der folgenden Bedingungen: Je nach Erhöhung der PSA-Werte sollten zwei aufeinanderfolgende PSA-Erhöhungen im Abstand von mindestens einer Woche vorliegen (wenn der dritte festgestellte Wert größer als der zweite festgestellte Wert ist). wird festgestellt, dass die Krankheit fortgeschritten ist; wenn der dritte festgestellte Wert kleiner als der zweite festgestellte Wert ist, ist ein vierter Test erforderlich, um festzustellen, ob der PSA-Wert größer als der zweite festgestellte Wert ist, und das Intervall zwischen jedem Test muss betragen mindestens eine Woche) und der Mindestwert muss gleich oder größer als 1,0 ng/ml sein; PSA-Werte können für den Krankheitsverlauf gemäß RECIST 1.1 ignoriert werden; Fortschreiten einer Knochenerkrankung im Sinne von PCWG3, d. h. die Entdeckung von zwei oder mehr neuen Läsionen durch Knochenscan.
   • ECOG-Score von 0-1.
   • Dosiseskalationsphase: Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs, die keine Chemotherapie erhalten haben oder die eine Chemotherapie erhalten haben (Chemotherapieversagen oder -unverträglichkeit), mit bevorzugter Aufnahme von Patienten, bei denen die Chemotherapie fehlgeschlagen ist.

   Phase II: Patienten mit metastasiertem, kastrationsempfindlichem Prostatakrebs

   • Erfüllen Sie mindestens zwei der folgenden drei Hochrisiko-Prognosefaktoren: Gleason-Score von ≥ 8; Vorhandensein von drei oder mehr Läsionen im Knochenscan; Vorhandensein messbarer viszeraler Metastasen (außer Lymphknotenmetastasen), die durch CT- oder MRT-Ergebnisse angezeigt werden (RECIST 1.1).
   • ECOG-Score von 0-2.
   • Keine Krankheitsprogression im Sinne von PCWG3.
   • Der Patient ist für die Einnahme von Abirateron nicht geeignet oder verzichtet darauf.
6. Das Subjekt wurde vor der Aufnahme einer Orchiektomie oder einer LHRH-Agonisten- oder -Antagonistentherapie unterzogen, und die Therapie wird während der gesamten Studie aufrechterhalten. Der Patient befand sich während des Screenings auf Kastrationsniveau, d. h. sein Testosteronspiegel war < 50 ng/dL oder 1,7 nmol/L.

7. Ausreichende hämatopoetische Funktion:

   • Leukozytenzahl, WBC ≥ 3.000/μl
   • Absolute Neutrophilenzahl, ANC ≥ 1.500/μl
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
8. Gesamt-Serumbilirubin ≤ 1,5*ULN (Gesamt-Bilirubin ≤ 3*ULN und direktes Bilirubin ≤ 1,5*ULN bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom).
9. AST (Aspartat-Transaminase) und ALT (Alanin-Transaminase) ≤ 2,5*ULN und AST und ALT ≤ 5*ULN für Patienten mit Lebermetastasen.
10. Serumkreatinin ≤ 1,5*ULN.
11. Nüchtern-Plasmaglukose ≤ 120 mg/dl oder ≤ 6,7 mmol/l.
12. Normale Kalium-, Calcium- und Magnesiumspiegel.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die mit Abirateronacetat oder Enzalutamid behandelt wurden.
2. Phase I: Patienten, die innerhalb von vier Wochen vor der ersten Dosis eine Antitumortherapie wie Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichtete Therapie und endokrine Therapie mit Androgenrezeptorhemmern erhalten haben (die Zeit seit der letzten Behandlung mit Nitrosoharnstoff- oder Mitomycin-Chemotherapeutika ist < 6 Woche, und die Zeit seit der letzten Dosis von Bicalutamid oder Nilutamid ist < 6 Wochen).
3. Phase II: Patienten, die vor der Randomisierung eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Operation wegen metastasiertem Prostatakrebs erhalten haben. Ausnahmen: ADT-Therapie (LHRH-Agonist oder Orchiektomie) vor Tag 1 von Zyklus 1. Die Patienten können eine palliative Strahlentherapie oder einen chirurgischen Eingriff erhalten, um Symptome zu behandeln, die durch eine metastasierte Erkrankung (z. Kompression oder Obstruktion des Rückenmarks), vorausgesetzt, dass es mindestens 28 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1 verabreicht wird. Alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit einer solchen Behandlung müssen bis Tag 1 von Zyklus 1 auf Grad 1 gelindert werden.
4. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der Studienbehandlung einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben (größerer chirurgischer Eingriff bezieht sich auf einen chirurgischen Eingriff Grad 3 und Grad 4 gemäß der Definition in den am 1 sich von der Operation erholt haben (der Prüfarzt stellt fest, dass die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie ein Risiko darstellen würde).
5. Patienten mit bekannten schweren kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich: Myokardinfarkt oder thrombotische Ereignisse in den letzten sechs Monaten; instabile Angina pectoris; Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV nach den Kriterien der New York Heart Association (NYHA); QTc-Intervall (QTcF) > 450 ms während des Screening-Besuchs; G3-Hypertonie, die auch mit Standardbehandlung nicht kontrolliert werden kann, systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg).
6. Patienten, die sich noch nicht von der Toxizität des früheren Behandlungsschemas vor der Arzneimittelverabreichung an Tag 1 von Zyklus 1 erholt haben und immer noch toxische Reaktionen (ohne Haarausfall) über Grad 1 gemäß der Einstufungsskala der Version 5.0 der Common Terminology Criteria aufweisen für unerwünschte Ereignisse (CTCAE).
7. Patienten mit klinisch offensichtlichen gastrointestinalen Anomalien, die die Einnahme, den Transport oder die Resorption von Arzneimitteln beeinträchtigen können (z. B. Patienten, die nicht schlucken können, an chronischem Durchfall oder Darmverschluss leiden oder sich einer vollständigen Gastrektomie unterzogen haben).
8. Patienten mit viszeralen Metastasen, die die Nebennieren und das zentrale Nervensystem betreffen.
9. Patienten mit Anzeichen einer Myelosuppression und Hydronephrose in beiden Nieren sowie einer Blasenhalsobstruktion, die die Nierenfunktion beeinträchtigt
10. Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer Erkrankungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Epilepsie.
11. Patienten, die in den letzten fünf Jahren neben Prostatakrebs andere bösartige Tumoren (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom) hatten, die derzeit klinisch signifikant sind und eine Intervention erfordern.
12. Patienten, die 5α-Reduktase-Hemmer (Finasterid, Dutasterid), Östrogen, Cyproteron und andere Arzneimittel zur Behandlung innerhalb von vier Wochen vor der Randomisierung erhalten haben und deren Zeitraum des Arzneimittelabsetzens fünf Halbwertszeiten der entsprechenden Arzneimittel nicht überschritten hat; die Medikamente müssen länger als zwei Wochen abgesetzt worden sein, wenn die Halbwertszeit unbekannt ist.
13. Männliche Patienten, deren Sexualpartnerinnen Frauen im gebärfähigen Alter sind, wenn der Patient und/oder sein Sexualpartner nicht damit einverstanden sind, hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden (d. h. Verhütungsmittel mit einer niedrigen Versagensrate (weniger als oder gleich 1 % pro Jahr) bei konsequenter und korrekter Anwendung) und fortgesetzte Anwendung solcher Maßnahmen bis vier Wochen nach Absetzen des Arzneimittels.
14. Patienten, die systemische Steroide benötigen oder die systemische Steroide (mehr als oder entsprechend 10 mg Prednison pro Tag) 30 Tage vor der Aufnahme erhalten haben; topische, inhalative, ophthalmische oder intraartikuläre Medikamente sind akzeptabel.
15. Patienten, die Diuretika einnehmen müssen (nicht kaliumsparend).
16. Patienten mit bekannter Hypophysen- oder Nebenniereninsuffizienz.
17. Patienten mit bekannter angeborener oder erworbener Immunschwäche, aktiver Tuberkulose usw.
18. Patienten mit aktiver(n) Infektion(en), die innerhalb von 10 Tagen vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung eine systemische Behandlung benötigen.
19. Chronische Hepatitis-B-Träger mit unbehandelter chronischer aktiver Hepatitis B oder mit HBV-DNA ≥ 1000 Kopien/ml (oder ≥ 200 IE/ml) oder Patienten mit aktiver Hepatitis C.

20. Der Patient erhält derzeit die folgenden Medikamente und kann die Medikamente nicht mindestens eine Woche vor Beginn des Studienmedikaments absetzen:

    Spironolacton Substrate von CYP1A2, CYP2E1 oder CYP2C19 mit enger therapeutischer Breite Starker Inhibitor oder starker Induktor von CYP1A2 Starker Inhibitor von BSEP Grapefruitsaft und Kräutern wie Johanniskraut, Kava, Ephedra, Ginkgo-Biloba-Blättern, Dehydroepiandrosteron, Yohimbin, Säge Palmetto und Ginseng.

21. Der Patient erhält derzeit einen mäßigen oder starken Inhibitor oder Isoenzym-Induktor von CYP3A. Patienten, die starke Induktoren einnehmen, müssen das Medikament mindestens eine Woche lang absetzen, und Patienten, die starke Inhibitoren einnehmen, müssen das Medikament zumindest absetzen, bevor sie das Studienmedikament erhalten.
22. Patienten mit anderen körperlichen, psychischen oder sozialen Problemen, einschließlich Drogenmissbrauch, oder die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Teilnahme an dieser Studie erachtet werden.