Studie o bezpečnosti a účinnosti LAE001 při léčbě metastatického karcinomu prostaty

Kritéria pro zařazení:

1. Rozumí zkušebním postupům a obsahu a dobrovolně podepisuje písemný informovaný souhlas.
2. Muž ≥ 18 let.
3. Adenokarcinom prostaty potvrzený histologií nebo cytologií, s výjimkou neuroendokrinní diferenciace, karcinomu signet ring cell carcinom a malobuněčného karcinomu.
4. Důkaz (jako je kostní sken nebo nálezy CT/MRI) vzdáleného metastatického onemocnění.

5. Fáze I: Podle definice PCWG3 je progrese onemocnění po androgenní deprivační terapii následující:

   • Progrese onemocnění, jak je definována v PCWG3, je uspokojením kteréhokoli z následujících: Podle zvýšení hladin PSA by mělo dojít ke dvěma po sobě jdoucím zvýšením PSA s odstupem alespoň jednoho týdne (pokud je třetí zjištěná hodnota větší než druhá zjištěná hodnota je zjištěno, že onemocnění pokročilo; je-li třetí zjištěná hodnota nižší než druhá zjištěná hodnota, je vyžadován čtvrtý test, aby se zjistilo, zda je hodnota PSA vyšší než druhá zjištěná hodnota, a interval mezi jednotlivými testy musí být alespoň jeden týden) a minimální hodnota musí být rovna nebo větší než 1,0 ng/ml; Hladiny PSA mohou být při progresi onemocnění ignorovány, jak bylo hodnoceno podle RECIST 1.1; progrese onemocnění kostí, jak je definováno pomocí PCWG3, to znamená objevení dvou nebo více nových lézí pomocí kostního skenu.
   • ECOG skóre 0-1.
   • Fáze eskalace dávky: Pacienti s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří nepodstoupili chemoterapii nebo kteří podstoupili chemoterapii (selhání chemoterapie nebo intolerance), s přednostním zařazením pacientů, u kterých chemoterapie selhala.

   Fáze II: Pacienti s metastatickým karcinomem prostaty citlivým na kastraci

   • Splnit alespoň dva z následujících tří vysoce rizikových prognostických faktorů: Gleasonovo skóre ≥ 8; přítomnost tří nebo více lézí na kostním skenu; přítomnost měřitelných viscerálních metastáz (kromě metastáz do lymfatických uzlin) indikovaných výsledky CT nebo MRI (RECIST 1.1).
   • ECOG skóre 0-2.
   • Žádná progrese onemocnění podle definice PCWG3.
   • Pacient není vhodný k užívání nebo se rozhodne neužívat abirateron.
6. Subjekt podstoupil před zařazením orchiektomii nebo terapii agonistou nebo antagonistou LHRH a terapie bude udržována po celou dobu studie. Pacient byl během screeningu na kastrační hladině, tj. jeho hladina testosteronu byla < 50 ng/dl nebo 1,7 nmol/l.

7. Přiměřená funkce krvetvorby:

   • Počet bílých krvinek, WBC ≥ 3 000/μl
   • Absolutní počet neutrofilů, ANC ≥ 1 500/μL
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/μL
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
8. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5*ULN (celkový bilirubin ≤ 3*ULN a přímý bilirubin ≤ 1,5*ULN u pacientů, o kterých je známo, že mají Gilbertův syndrom).
9. AST (aspartát transamináza) a ALT (alanin transamináza) ≤ 2,5*ULN a AST a ALT ≤ 5*ULN u pacientů s jaterními metastázami.
10. Sérový kreatinin ≤ 1,5*ULN.
11. Plazmatická glukóza nalačno ≤ 120 mg/dl nebo ≤ 6,7 mmol/l.
12. Normální hladiny draslíku, vápníku a hořčíku.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří byli léčeni abirateron acetátem nebo enzalutamidem.
2. Fáze I: Pacienti, kteří podstoupili protinádorovou terapii, jako je chemoterapie, radioterapie, cílená terapie a endokrinní terapie inhibitory androgenních receptorů během čtyř týdnů před první dávkou (doba od poslední léčby nitrosoureou nebo mitomycinovými chemoterapeutiky je < 6 týdnů a doba od poslední dávky bikalutamidu nebo nilutamidu je < 6 týdnů).
3. Fáze II: Pacienti, kteří před randomizací podstoupili jakoukoli chemoterapii, radioterapii nebo chirurgický zákrok pro metastatický karcinom prostaty. Výjimky: ADT terapie (LHRH agonista nebo orchiektomie) před 1. dnem cyklu 1. Subjekty mohou podstoupit kúru paliativní radioterapie nebo chirurgického zákroku k léčbě příznaků způsobených metastatickým onemocněním (např. komprese nebo obstrukce míchy), za předpokladu, že je podán alespoň 28 dní před 1. dnem 1. cyklu. Všechny nežádoucí příhody spojené s takovou léčbou musí být zmírněny na stupeň 1 do 1. dne cyklu 1.
4. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok (závažný chirurgický zákrok se týká chirurgického zákroku 3. a 4. stupně, jak je definováno v „Administrativních opatřeních pro klinickou aplikaci lékařských technologií“ vyhlášených 1. května 2009) během 28 dnů před studijní léčbou, nebo kteří neabsolvovali plně zotavil po operaci (zkoušející určí, že účast pacienta v klinické studii by představovala riziko).
5. Pacienti se známými závažnými kardiovaskulárními onemocněními, včetně: infarktu myokardu nebo trombotických příhod v posledních šesti měsících; nestabilní angina pectoris; srdeční selhání třídy III nebo IV podle kritérií New York Heart Association (NYHA); QTc interval (QTcF) > 450 ms během screeningové návštěvy; Hypertenze G3, kterou nelze kontrolovat ani standardní léčbou, systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg).
6. Pacient, který se ještě nezotavil z toxicity předchozího léčebného režimu před podáním léku 1. den cyklu 1 a stále má toxické reakce (kromě vypadávání vlasů) vyšší než 1. stupeň podle stupnice hodnocení verze 5.0 Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE).
7. Pacienti s klinicky zjevnými gastrointestinálními abnormalitami, které mohou ovlivnit příjem, transport nebo absorpci léků (jako jsou pacienti, kteří nejsou schopni polykat, mají chronický průjem nebo střevní neprůchodnost nebo kteří podstoupili celkovou gastrektomii).
8. Pacienti s viscerálními metastázami zahrnujícími nadledvinky a centrální nervový systém.
9. Pacienti s prokázanou myelosupresí a hydronefrózou v obou ledvinách a také s obstrukcí hrdla močového měchýře, která ovlivňuje funkci ledvin
10. Pacienti s anamnézou závažných onemocnění centrálního nervového systému, včetně epilepsie.
11. Pacienti, kteří měli v posledních pěti letech kromě karcinomu prostaty i další zhoubné nádory (kromě bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu), které jsou v současnosti klinicky významné a vyžadují intervenci.
12. Pacienti, kteří během čtyř týdnů před randomizací dostávali inhibitory 5α-reduktázy (finasterid, dutasterid), estrogen, cyproteron a další léky a jejichž doba vysazení léku nepřesáhla pět poločasů odpovídajících léků; léky musí být vysazeny na více než dva týdny, pokud poločas není znám.
13. Mužští pacienti, jejichž sexuálními partnery jsou ženy v plodném věku, kdy pacient a/nebo jeho sexuální partner nesouhlasí s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření (tj. antikoncepce s nízkou mírou selhání (méně než nebo ekvivalentní 1 % ročně), pokud jsou používány konzistentně a správně) a pokračovat v používání takových opatření až do čtyř týdnů po vysazení léku.
14. Pacienti, kteří vyžadují systémové steroidy nebo kteří dostávali systémové steroidy (více než nebo ekvivalentní 10 mg prednisonu denně) 30 dní před zařazením do studie; jsou přijatelné topické, inhalační, oftalmologické nebo intraartikulární léky.
15. Pacienti, kteří potřebují užívat diuretika (draslík nešetřící).
16. Pacienti, o kterých je známo, že mají nedostatečnost hypofýzy nebo nadledvin.
17. Pacienti se známou vrozenou nebo získanou imunodeficiencí, aktivní tuberkulózou atd.
18. Pacienti s aktivní infekcí (infekcemi), které vyžadují systémovou léčbu do 10 dnů před podpisem formuláře informovaného souhlasu.
19. Nosiči chronické hepatitidy B s neléčenou chronickou aktivní hepatitidou B nebo s HBV DNA ≥ 1000 kopií/ml (nebo ≥ 200 IU/ml) nebo pacienti s aktivní hepatitidou C.

20. Pacient v současné době užívá následující léky a nemůže je vysadit alespoň týden před zahájením studie:

    Spironolakton Substráty CYP1A2, CYP2E1 nebo CYP2C19, s úzkým terapeutickým indexem Silný inhibitor nebo silný induktor CYP1A2 Silný inhibitor BSEP Grapefruitová šťáva a bylinky jako třezalka tečkovaná, kava, ephedra, listy ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron, sawyohimbin palmetto a ženšen.

21. Pacient v současné době užívá středně silný nebo silný inhibitor nebo induktor izoenzymu CYP3A. Pacienti užívající silné induktory musí vysadit lék alespoň na jeden týden a pacienti užívající silné inhibitory musí lék alespoň vysadit před podáním studijní léčby.
22. Pacienti s jinými fyzickými, psychickými nebo sociálními problémy, včetně zneužívání drog, nebo pacienti, kteří jsou zkoušejícím považováni za nevhodné pro účast v této studii.