Badanie dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności LAE001 w leczeniu raka gruczołu krokowego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Rozumie procedury i treść badania oraz dobrowolnie podpisuje pisemny formularz świadomej zgody.
2. Mężczyzna ≥ 18 lat.
3. Gruczolakorak gruczołu krokowego potwierdzony badaniem histologicznym lub cytologicznym, z wyłączeniem różnicowania neuroendokrynnego, raka sygnetowatego i raka drobnokomórkowego.
4. Dowody (takie jak scyntygrafia kości lub wyniki CT/MRI) na odległe przerzuty.

5. Faza I: Zgodnie z definicją PCWG3 progresja choroby po terapii deprywacji androgenów jest następująca:

   • Progresja choroby, zgodnie z definicją PCWG3, to spełnienie któregokolwiek z poniższych warunków: W zależności od podwyższenia poziomu PSA, powinny wystąpić dwa kolejne podwyższenia PSA w odstępie co najmniej jednego tygodnia (jeśli trzecia wykryta wartość jest większa niż druga wykryta wartość , stwierdza się postęp choroby; jeżeli trzecia wykryta wartość jest mniejsza niż druga wykryta wartość, wymagane jest czwarte badanie w celu ustalenia, czy wartość PSA jest większa niż druga wykryta wartość, a odstęp pomiędzy każdym badaniem wynosi co co najmniej jeden tydzień), a minimalna wartość powinna być równa lub większa niż 1,0 ng/ml; Poziomy PSA można zignorować w przypadku progresji choroby, jak oceniono zgodnie z RECIST 1.1; progresja choroby kości zgodnie z definicją PCWG3, to znaczy odkrycie dwóch lub więcej nowych zmian chorobowych za pomocą scyntygrafii kości.
   • Wynik ECOG 0-1.
   • Faza zwiększania dawki: pacjenci z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy nie otrzymywali chemioterapii lub otrzymywali chemioterapię (niepowodzenie lub nietolerancja chemioterapii), z preferencyjnym włączeniem pacjentów, u których chemioterapia zakończyła się niepowodzeniem.

   Faza II: Pacjenci z wrażliwym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami

   • Spełniają co najmniej dwa z następujących trzech czynników prognostycznych wysokiego ryzyka: wynik w skali Gleasona ≥ 8; obecność trzech lub więcej zmian w badaniu kości; obecność mierzalnych przerzutów do narządów trzewnych (z wyjątkiem przerzutów do węzłów chłonnych) wskazana w wynikach CT lub MRI (RECIST 1.1).
   • Wynik ECOG 0-2.
   • Brak progresji choroby zgodnie z definicją PCWG3.
   • Pacjent nie nadaje się do przyjmowania abirateronu lub nie chce go przyjmować.
6. Osobnik przeszedł orchiektomię lub terapię agonistą lub antagonistą LHRH przed włączeniem do badania, a terapia będzie kontynuowana przez całe badanie. Podczas badania przesiewowego pacjent był na poziomie kastracyjnym, tj. jego poziom testosteronu wynosił < 50 ng/dl lub 1,7 nmol/l.

7. Odpowiednia funkcja krwiotwórcza:

   • Liczba białych krwinek, leukocyty ≥ 3000/μl
   • Bezwzględna liczba neutrofili, ANC ≥ 1500/μl
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
8. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5*GGN (bilirubina całkowita ≤3*GGN i bilirubina bezpośrednia ≤1,5*GGN u pacjentów z zespołem Gilberta).
9. AST (transaminaza asparaginianowa) i ALT (transaminaza alaninowa) ≤ 2,5*GGN oraz AST i ALT ≤5*GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.
10. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5*GGN.
11. Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤ 120 mg/dl lub ≤ 6,7 mmol/l.
12. Normalny poziom potasu, wapnia i magnezu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy byli leczeni octanem abirateronu lub enzalutamidem.
2. Faza I: Pacjenci, którzy otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe, takie jak chemioterapia, radioterapia, terapia celowana i hormonoterapia z użyciem inhibitorów receptora androgenowego w ciągu czterech tygodni przed podaniem pierwszej dawki (czas od ostatniego podania nitrozomocznika lub mitomycyny do chemioterapeutyków < 6 tygodni, a czas od ostatniej dawki bikalutamidu lub nilutamidu wynosi < 6 tygodni).
3. Faza II: Pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek chemioterapię, radioterapię lub zabieg chirurgiczny z powodu przerzutowego raka gruczołu krokowego przed randomizacją. Wyjątki: Terapia ADT (agonista LHRH lub orchiektomia) przed 1. dniem cyklu 1. Pacjenci mogą otrzymać cykl paliatywnej radioterapii lub zabiegu chirurgicznego w celu leczenia objawów spowodowanych chorobą przerzutową (np. ucisk lub niedrożność rdzenia kręgowego), pod warunkiem, że zostanie podany co najmniej 28 dni przed 1. dniem cyklu 1. Wszystkie zdarzenia niepożądane związane z takim leczeniem muszą zostać złagodzone do stopnia 1. przed 1. dniem cyklu 1.
4. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (poważna operacja odnosi się do operacji stopnia 3 i 4 zgodnie z definicją w „Środkach administracyjnych dotyczących klinicznego zastosowania technologii medycznych” opublikowanych 1 maja 2009 r.) w ciągu 28 dni przed badanym leczeniem lub którzy nie w pełni wyzdrowiał po operacji (badacz stwierdzi, że udział pacjenta w badaniu klinicznym byłby ryzykowny).
5. Pacjenci ze stwierdzonymi ciężkimi chorobami układu krążenia, w tym: zawał mięśnia sercowego lub zdarzenia zakrzepowe w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; niestabilna dusznica bolesna; niewydolność serca klasy III lub IV według kryteriów New York Heart Association (NYHA); odstęp QTc (QTcF) > 450 ms podczas wizyty przesiewowej; nadciśnienie G3, którego nie można kontrolować nawet standardowym leczeniem, ciśnienie skurczowe >160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >100 mmHg).
6. Pacjenci, u których jeszcze nie ustąpiły objawy toksyczności poprzedniego schematu leczenia przed podaniem leku w dniu 1. cyklu 1. i nadal występują reakcje toksyczne (z wyłączeniem utraty włosów) stopnia powyżej 1. zgodnie ze skalą ocen z wersji 5.0 wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE).
7. Pacjenci z klinicznie oczywistymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą mieć wpływ na przyjmowanie, transport lub wchłanianie leków (tacy jak pacjenci, którzy nie są w stanie połykać, mają przewlekłą biegunkę lub niedrożność jelit lub którzy przeszli całkowite wycięcie żołądka).
8. Pacjenci z przerzutami trzewnymi obejmującymi nadnercza i ośrodkowy układ nerwowy.
9. Pacjenci z objawami mielosupresji i wodonerczem w obu nerkach, jak również niedrożnością szyi pęcherza, która wpływa na czynność nerek
10. Pacjenci z ciężkimi chorobami ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie, w tym z padaczką.
11. Pacjenci, u których oprócz raka gruczołu krokowego w ciągu ostatnich pięciu lat występowały inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego), które są obecnie istotne klinicznie i wymagają interwencji.
12. Pacjenci, którzy otrzymywali inhibitory 5α-reduktazy (finasteryd, dutasteryd), estrogen, cyproteron i inne leki do leczenia w ciągu czterech tygodni przed randomizacją i których okres odstawienia leku nie przekroczył pięciu okresów półtrwania odpowiednich leków; leki muszą być odstawione na ponad dwa tygodnie, jeśli okres półtrwania jest nieznany.
13. Pacjenci płci męskiej, których partnerami seksualnymi są kobiety w wieku rozrodczym, gdy pacjent i (lub) jego partnerka seksualna nie zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (tj. środki antykoncepcyjne o niskim wskaźniku niepowodzeń (mniej niż lub równowartość 1% rocznie), przy regularnym i prawidłowym stosowaniu) oraz kontynuowanie stosowania takich środków do czterech tygodni po odstawieniu leku.
14. Pacjenci, którzy wymagają steroidów ogólnoustrojowych lub którzy otrzymywali steroidy ogólnoustrojowe (więcej niż lub równowartość 10 mg prednizonu na dobę) 30 dni przed włączeniem; dopuszczalne są leki stosowane miejscowo, wziewnie, do oczu lub dostawowo.
15. Pacjenci, którzy muszą przyjmować leki moczopędne (nieoszczędzające potasu).
16. Pacjenci z rozpoznaną niewydolnością przysadki lub nadnerczy.
17. Pacjenci z rozpoznanym wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności, czynną gruźlicą itp.
18. Pacjenci z aktywnymi infekcjami wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 10 dni przed podpisaniem formularza świadomej zgody.
19. Nosiciele przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B z nieleczonym przewlekłym czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub z DNA HBV ≥ 1000 kopii/ml (lub ≥ 200 j.m./ml) lub pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

20. Pacjent obecnie otrzymuje następujące leki i nie może ich odstawić co najmniej tydzień przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku:

    Spironolakton Substraty CYP1A2, CYP2E1 lub CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym Silny inhibitor lub silny induktor CYP1A2 Silny inhibitor BSEP Sok grejpfrutowy oraz zioła takie jak ziele dziurawca, kava, efedryna, liście miłorzębu japońskiego, dehydroepiandrosteron, johimbina, piła palmetto i żeń-szeń.

21. Pacjent otrzymuje obecnie umiarkowany lub silny inhibitor lub induktor izoenzymu CYP3A. Pacjenci przyjmujący silne induktory muszą odstawić lek na co najmniej jeden tydzień, a pacjenci przyjmujący silne inhibitory muszą odstawić lek przynajmniej przed otrzymaniem badanego leku.
22. Pacjenci z innymi problemami fizycznymi, psychologicznymi lub społecznymi, w tym nadużywający narkotyków, lub których badacz uzna za nieodpowiednich do udziału w tym badaniu.