Een onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van LAE001 bij de behandeling van gemetastaseerde prostaatkanker

Inclusiecriteria:

1. Begrijpt de proefprocedures en inhoud en ondertekent vrijwillig het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier.
2. Man ≥ 18 jaar oud.
3. Prostaatadenocarcinoom zoals bevestigd door histologie of cytologie, exclusief neuro-endocriene differentiatie, zegelringcelcarcinoom en kleincellig carcinoom.
4. Bewijs (zoals botscan of CT/MRI-bevindingen) van metastatische ziekte op afstand.

5. Fase I: Volgens de definitie van PCWG3 is de ziekteprogressie na androgeendeprivatietherapie als volgt:

   • Ziekteprogressie, zoals gedefinieerd door PCWG3, is het voldoen aan een van de volgende punten: Volgens verhogingen van PSA-waarden moeten er twee opeenvolgende verhogingen van PSA zijn met een tussenpoos van ten minste één week (als de derde gedetecteerde waarde groter is dan de tweede gedetecteerde waarde). , wordt vastgesteld dat de ziekte is gevorderd; als de derde gedetecteerde waarde kleiner is dan de tweede gedetecteerde waarde, is een vierde test vereist om te bepalen of de PSA-waarde hoger is dan de tweede gedetecteerde waarde, en moet het interval tussen elke test gelijk zijn aan minstens één week), en de minimumwaarde moet gelijk zijn aan of groter zijn dan 1,0 ng/ml; PSA-waarden kunnen worden genegeerd voor ziekteprogressie zoals beoordeeld volgens RECIST 1.1; progressie van botziekte zoals gedefinieerd door PCWG3, dat wil zeggen de ontdekking van twee of meer nieuwe laesies via botscan.
   • ECOG-score van 0-1.
   • Dosisescalatiefase: Patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker die geen chemotherapie hebben gekregen of die chemotherapie hebben gekregen (chemotherapiefalen of -intolerantie), waarbij patiënten bij wie chemotherapie heeft gefaald, bij voorkeur worden ingeschreven.

   Fase II: Patiënten met gemetastaseerde castratiegevoelige prostaatkanker

   • Voldoen aan ten minste twee van de volgende drie risicovolle prognostische factoren: Gleason-score van ≥ 8; aanwezigheid van drie of meer laesies op botscan; aanwezigheid van meetbare viscerale metastasen (behalve lymfekliermetastasen) aangegeven door CT- of MRI-resultaten (RECIST 1.1).
   • ECOG-score van 0-2.
   • Geen ziekteprogressie zoals gedefinieerd door PCWG3.
   • De patiënt is niet geschikt om abirateron in te nemen of kiest ervoor om dit niet te doen.
6. De proefpersoon onderging orchidectomie, of LHRH-agonist- of -antagonisttherapie voordat hij werd ingeschreven, en de therapie zal gedurende het hele onderzoek worden voortgezet. Patiënt was tijdens de screening op castratieniveau, d.w.z. zijn testosteronspiegel was < 50 ng/dL of 1,7 nmol/L.

7. Adequate hematopoëtische functie:

   • Aantal witte bloedcellen, WBC ≥ 3.000/μL
   • Absoluut aantal neutrofielen, ANC ≥ 1.500/μL
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μL
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
8. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5*ULN (totaal bilirubine ≤ 3*ULN en direct bilirubine ≤ 1,5*ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert).
9. ASAT (aspartaattransaminase) en ALAT (alaninetransaminase) ≤ 2,5*ULN, en ASAT en ALAT ≤ 5*ULN voor patiënten met levermetastasen.
10. Serumcreatinine ≤ 1,5*ULN.
11. Nuchtere plasmaglucose ≤ 120 mg/dl of ≤ 6,7 mmol/l.
12. Normale niveaus van kalium, calcium en magnesium.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die waren behandeld met abirateronacetaat of enzalutamide.
2. Fase I: patiënten die antitumortherapie kregen, zoals chemotherapie, radiotherapie, doelgerichte therapie en endocriene therapie met androgeenreceptorremmers binnen vier weken voorafgaand aan de eerste dosis (de tijd vanaf de laatste behandeling met nitrosoureum- of mitomycinechemotherapeutica is < 6 weken, en de tijd vanaf de laatste dosis bicalutamide of nilutamide is < 6 weken).
3. Fase II: Patiënten die vóór randomisatie chemotherapie, radiotherapie of een operatie voor gemetastaseerde prostaatkanker hebben ondergaan. Uitzonderingen: ADT-therapie (LHRH-agonist of orchidectomie) vóór dag 1 van cyclus 1. Proefpersonen kunnen een kuur van palliatieve radiotherapie of een operatie ondergaan om symptomen veroorzaakt door gemetastaseerde ziekte te behandelen (bijv. compressie of obstructie van het ruggenmerg), op voorwaarde dat het ten minste 28 dagen vóór dag 1 van cyclus 1 wordt toegediend. Alle bijwerkingen die met een dergelijke behandeling gepaard gaan, moeten op dag 1 van cyclus 1 tot graad 1 zijn verminderd.
4. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan (zware operatie verwijst naar chirurgie van graad 3 en graad 4 zoals gedefinieerd in de "Administrative Measures for Clinical Application of Medical Technologies", gepubliceerd op 1 mei 2009) binnen 28 dagen vóór de onderzoeksbehandeling, of die niet volledig zijn geopereerd hersteld van een operatie (de onderzoeker stelt vast dat de deelname van de patiënt aan de klinische proef een risico zou vormen).
5. Patiënten met bekende ernstige hart- en vaatziekten, waaronder: myocardinfarct of trombotische voorvallen in de afgelopen zes maanden; instabiele angina; hartfalen van klasse III of IV volgens de criteria van de New York Heart Association (NYHA); QTc-interval (QTcF) > 450 ms tijdens het screeningsbezoek; G3-hypertensie die zelfs met standaardbehandeling niet onder controle kan worden gebracht, systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg).
6. Patiënt die nog niet is hersteld van de toxiciteit van het vorige behandelingsregime vóór toediening van het geneesmiddel op dag 1 van cyclus 1, en nog steeds toxische reacties (exclusief haaruitval) heeft boven graad 1 volgens de beoordelingsschaal van versie 5.0 van de Common Terminology Criteria voor bijwerkingen (CTCAE).
7. Patiënten met klinisch duidelijke gastro-intestinale afwijkingen die de inname, het transport of de absorptie van geneesmiddelen kunnen beïnvloeden (zoals patiënten die niet kunnen slikken, chronische diarree of darmobstructie hebben, of die een totale gastrectomie hebben ondergaan).
8. Patiënten met viscerale metastasen waarbij de bijnieren en het centrale zenuwstelsel betrokken zijn.
9. Patiënten met bewijs van myelosuppressie en hydronefrose in beide nieren, evenals obstructie van de blaashals die de nierfunctie beïnvloedt
10. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, waaronder epilepsie.
11. Patiënten die naast prostaatkanker in de afgelopen vijf jaar andere kwaadaardige tumoren hadden (behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom), die momenteel klinisch significant zijn en interventie vereisen.
12. Patiënten die 5α-reductaseremmers (finasteride, dutasteride), oestrogeen, cyproteron en andere geneesmiddelen kregen voor behandeling binnen vier weken vóór randomisatie, en bij wie de periode van stopzetting van het gebruik van het geneesmiddel de vijf halfwaardetijden van de overeenkomstige geneesmiddelen niet heeft overschreden; de medicijnen moeten gedurende meer dan twee weken zijn stopgezet als de halfwaardetijd onbekend is.
13. Mannelijke patiënten van wie de seksuele partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, waarbij de patiënt en/of zijn seksuele partner niet akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemaatregelen (d.w.z. anticonceptiva met een laag faalpercentage (minder dan of gelijk aan 1% per jaar) bij consequent en correct gebruik), en voortgezet gebruik van dergelijke maatregelen tot vier weken na stopzetting van het gebruik van het geneesmiddel.
14. Patiënten die systemische steroïden nodig hebben of die 30 dagen voor inschrijving systemische steroïden hebben gekregen (meer dan of gelijk aan 10 mg prednison per dag); topische, inhalatie-, oftalmische of intra-articulaire medicatie is acceptabel.
15. Patiënten die diuretica moeten gebruiken (niet-kaliumsparend).
16. Patiënten waarvan bekend is dat ze hypofyse- of bijnierinsufficiëntie hebben.
17. Patiënten met een bekende aangeboren of verworven immunodeficiëntie, actieve tuberculose, enz.
18. Patiënten met actieve infectie(s) die systemische behandeling vereisen binnen 10 dagen voorafgaand aan het ondertekenen van het toestemmingsformulier.
19. Chronische hepatitis B-dragers met onbehandelde chronisch actieve hepatitis B of met HBV DNA ≥ 1000 kopieën/ml (of ≥ 200 IE/ml), of patiënten met actieve hepatitis C.

20. De patiënt krijgt momenteel de volgende medicijnen en kan de medicijnen minstens een week voor het starten van het onderzoeksgeneesmiddel niet stoppen:

    Spironolacton Substraten van CYP1A2, CYP2E1 of CYP2C19, met een smalle therapeutische index Sterke remmer of sterke inductor van CYP1A2 Sterke remmer van BSEP Grapefruitsap en kruiden zoals sint-janskruid, kava, ephedra, ginkgo biloba-bladeren, dehydroepiandrosteron, yohimbine, zaag palmetto en ginseng.

21. De patiënt krijgt momenteel een matige of sterke remmer of iso-enzyminductor van CYP3A. Patiënten die sterke inductoren gebruiken, moeten het medicijn gedurende ten minste één week stopzetten en patiënten die sterke remmers gebruiken, moeten het medicijn op zijn minst stoppen voordat ze de onderzoeksbehandeling krijgen.
22. Patiënten met andere fysieke, psychische of sociale problemen, waaronder drugsmisbruik, of die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor deelname aan dit onderzoek.