Alternative Behandlung zur Reduzierung der Chronizität bei Zwangsstörungen: Erforschung der Gehirnreaktion und Angemessenheit der Behandlung (arrIBA)

Berechnung des Stichprobenumfangs: Für das primäre Studienziel wurde der 95-95-Ansatz zur Bestimmung der Nichtunterlegenheitsspanne verwendet. Die Ergebnisse einer Metaanalyse zur Wirksamkeit von CBT bei Zwangsstörungen zeigten, dass der Mittelwert (95-Prozent-Konfidenzintervall (1,04)) eine Nicht-Unterlegenheitsspanne von 0,42 erzeugt. Ausgedrückt in Werten auf dem primären Ergebnismaß Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS) wäre dies ein Verlust von etwa 2 Punkten auf dieser Skala mit einem Bereich von 0-40, was klinisch fast vernachlässigbar ist. Anwenden eines Alphas von 0,05, eines Betas von 80 % und eines 0,42 Nichtunterlegenheitsspanne, eine Stichprobengröße von 71 pro Arm ist angemessen. Da Analysen auf der Per Protocol (P)- und der Intention-to-treat (ITT)-Probe durchgeführt werden müssen, müssen 203 Teilnehmer rekrutiert werden (mit 30 Prozent Drop-out rechnen). Darüber hinaus ermöglicht diese Stichprobengröße das Testen der sekundären Hypothese: IBA ist effektiver als CBT für Patienten mit Zwangsstörung mit schlechter Einsicht (etwa 25 Prozent der Bevölkerung). Bei Anwendung eines zweiseitigen Alphas von 0,05 und eines Betas von 80 Prozent und einer Effektgröße von Cohens d = 1 wird eine Stichprobe von 34 Teilnehmern benötigt (in einer früheren Studie wurde ein Effekt zwischen den Gruppen von 1,7 gefunden), wobei mit einem Rückgang von 30 Prozent zu rechnen ist. aus, werden 48 Teilnehmer mit schlechter Einsicht zu Studienbeginn benötigt.

Frühere Studien zum Einfluss der Psychotherapie bei Zwangsstörungen auf die Gehirnstruktur und -funktion haben Stichprobengrößen von 9-45 verwendet. Basierend auf ihren Ergebnissen ist die Analyse von Daten für mindestens 30 Teilnehmer pro Erkrankung geplant, um die Wirkmechanismen der Behandlungsmodalitäten zu untersuchen. Ausgehend von einer Obergrenze von 30 Prozent Drop-out-Rate werden 2 x 43 Befragte sowie 43 Kontrollpersonen eingeschlossen.

Einhaltung des Behandlungsprotokolls: Die Therapeuten werden ausführlich in der Einhaltung des Behandlungsprotokolls und der Verwendung der vorgefertigten Formulare für Übungen und Hausaufgaben geschult. Alle Behandlungssitzungen werden auf Tonband aufgezeichnet. Jeder Therapeut erhält Supervision. Während der Supervision hört sich der Supervisor Teile der Tonbänder an, um Feedback zu geben und sicherzustellen, dass der Therapeut nicht vom Protokoll abweicht.

Darüber hinaus findet nach Abschluss der Studie eine Adhärenzprüfung statt. Ein geschulter verblindeter Gutachter hört sich stichprobenweise Tonbänder der Sitzung an, um zu bewerten, ob es sich um eine IBA- oder CBT-Sitzung handelte.

Art und Ausmaß der Belastung und Risiken im Zusammenhang mit Teilnahme, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit: Die Patienten werden zu fünf Zeitpunkten bewertet, einschließlich zweier Nachuntersuchungen. Darüber hinaus füllen die Patienten nach jeder Behandlungssitzung zwei Fragebögen aus. Die Teilnehmer des zusätzlichen Bildgebungsteils werden zwei zusätzlichen Sitzungen für MRT-Scans und kognitive Tests unterzogen. Gesunde Kontrollen werden einmal gemessen.

Sicherheitsausschuss: Die aktuelle Studie wurde als geringes Risiko eingestuft. Im Vergleich zur klinischen Standardversorgung (CBT) ist bei der Verabreichung von IBA kein Risiko zu erwarten. Die IBA-Behandlung wird von gut ausgebildeten Ärzten durchgeführt. Im Hinblick auf die Erörterung emotionaler Symptome kann es zu psychischen Beschwerden kommen, diese werden auf ein Minimum beschränkt. Es sind keine zusätzlichen Beschwerden in Bezug auf die klinische Standardversorgung zu erwarten. MRT-Untersuchungen werden nach umfassender Eignungsprüfung als nicht signifikantes bis geringes Risiko eingestuft.

Statistische Analysen: Statistische Analysen werden sowohl an der Behandlungsabsicht (ITT) als auch an der Per-Protocol-Probe (PP) durchgeführt. Fehlende Daten werden nach der Methode der multiplen Imputation ersetzt. Für alle Analysen korrigierte p-Werte von

Primäre(r) Studienparameter: Der YBOCS, ein validierter Fragebogen mit 10 Items und einer maximalen Punktzahl von 40, wird als primärer Ergebnisparameter verwendet. Um auf Nichtunterlegenheit zu schließen, sollte die obere Grenze des 95-Prozent-Konfidenzintervalls, also die maximale Differenz zwischen Gruppen innerhalb dieses 95-Prozent-Konfidenzintervalls, die Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 2 Punkten auf dem YBOCS nicht überschreiten. Um die Nichtunterlegenheit unmittelbar nach der Behandlung und bei der Nachsorge festzustellen, werden einseitige Tests nach der Behandlung, nach sechs Monaten und nach einem Jahr durchgeführt. Es werden lineare Mixed-Effects-Modelle verwendet, die die kontinuierlichen Ergebnismaße der Intervention durch Zeitinteraktionsterme regressieren, sowohl in der ITT- als auch in der PP-Stichprobe.

Sekundäre Studienparameter: Mixed-Effects-Modelle werden verwendet, um die Behandlungseffekte zwischen den beiden Behandlungsbedingungen für den Erkenntnisgrad der sekundären Ergebnismessung unter Verwendung der Overvalued Ideas Scale (OVIS) zu testen; Schwere der depressiven Symptome unter Verwendung des Beck Depression Inventory (BDI); Schwere der Angstsymptome unter Verwendung des Beck Anxiety Inventory (BAI); soziales Funktionieren unter Verwendung der Sheehan Disability Scale (SDS); Lebensqualität (unter Verwendung von Euroquol); Beziehungszufriedenheit anhand der Relationship Satisfaction Scale (RSS) und Verträglichkeit der Behandlung anhand der Treatment Acceptability/Adherence Scale (TAAS). Explorativ wird eine multiple Regressionsanalyse verwendet, um zu bestimmen, welche Faktoren das Behandlungsergebnis vorhersagen.

Ein lineares gemischtes Modell wird verwendet, um zu bestimmen, ob sich die Einsicht bei Patienten, die sich einer IBA unterzogen haben, stärker oder früher verbessert als bei denen, die sich einer CBT unterzogen haben. Ein Zeitverzögerungsmodell (ein lineares gemischtes Modell) wird verwendet, um zu bestimmen, ob eine Änderung der Einsicht mit einer Symptomreduktion zusammenhängt.

(Vor-)Verarbeitung von Neurobildern: fMRI-Daten werden mit der Software Statistical Parametric Mapping (SPM) oder der FMRIB-Softwarebibliothek (FSL) analysiert. Zur Analyse der strukturellen und aufgabenbezogenen (Symptomprovokation) (f)MRT werden Standardgruppenvergleiche durchgeführt. Es werden vollfaktorielle Analysen mit den Faktoren Gruppe (IBA vs. CBT) und Zeit (Vor- vs. Nachbehandlung) durchgeführt, um die Wirkung der Behandlung auf die aufgabenbezogene Gehirnaktivität zu bestimmen. Unabhängige Komponentenanalysen (ICA; FSL MELODIC) und duale Regressionsanalysen werden durchgeführt, um Veränderungen in der funktionalen Konnektivität innerhalb von Netzwerken (z. Salience Network, Default Mode Network, CEN). Hirnregionen mit zeitlich gleichzeitigen Schwankungen in Abhängigkeit vom Blutsauerstoffgehalt (FETT; Stellvertreter für Gehirnaktivität) werden automatisch pro Person einer Komponente zugeordnet. Nach dem Filtern und einer Bereinigung der Komponenten (Komponenten, die scheinbar von Bewegungen oder Scannerartefakten stammen) werden die mittleren Komponenten pro Gruppe bestimmt. Mittels nichtparametrischer Permutationstests (FSL randomize) wird die funktionelle Konnektivität der Netzwerke zwischen den Interventionsgruppen und über die Zeit verglichen. Um Ganzhirn-Netzwerkanalysen durchzuführen, wird die strukturelle MRT auf der Grundlage des Brainnetome-Atlas in 225 separate Regions of Interest (ROIs) aufgeteilt. Diese Parzellen werden in die Ruhezustands-fMRI umgewandelt und die Zeitreihen werden pro ROI extrahiert und miteinander korreliert, um zu einer Gesamthirn-Netzwerkkonnektivitätsmatrix pro Proband zu gelangen. Unter Verwendung eines ähnlichen Netzwerkansatzes ermöglichen die DTI-Bilder eine Traktographie, um die strukturelle Konnektivität zu messen. Die Brain Connectivity Toolbox (BCT) wird verwendet, um topologische Indizes der Netzwerke (z.B. Modularität, Betweenness Centrality, Clustering-Koeffizient und Effizienz) aus diesen Netzwerkkonnektivitätsmatrizen. Netzwerktopologische Indizes reduzieren die Fülle an Informationen, die sich aus dem Gehirnscan ergeben, auf nur wenige neurobiologisch aussagekräftige Maße. Die globale Effizienz liefert beispielsweise ein Maß dafür, wie effizient Informationen durch ein Netzwerk wandern können, und die Betweenness Centrality der relativen Bedeutung einer Gehirnregion für den Informationsfluss innerhalb eines Netzwerks. Diese topologischen Netzmaße werden je Bewertung und Zustand berechnet und anschließend mittels Permutationstests verglichen.

Statistische Neurobildanalyse: Um zu untersuchen, ob die Behandlungsmodalität (IBA/CBT) Veränderungen im Ruhezustand und in aufgabenbasierten funktionellen Netzwerken vorhersagt, wird eine multivariate Regressionsanalyse mit der Behandlungsmodalität als unabhängige Variable und Veränderungen in den funktionellen Netzwerken vor und nach der Behandlung als abhängig durchgeführt Variablen. Um den Zusammenhang mit Änderungen der YBOCS-Werte und der neurokognitiven Leistung zu untersuchen, werden diese Variablen in den ersten Block eingegeben. Mögliche Confounder (z. Medikamenteneinnahme, Alter, Krankheitsdauer) kontrolliert werden.

Es werden maschinelle Lerntechniken durchgeführt, um zu untersuchen, ob multimodale Gehirnmerkmale vor der Behandlung (unter Verwendung von T-1, DTI und rs- und aufgabenbasiertem fMRI) einen prädiktiven Wert für das Ansprechen auf die Behandlung in der CBT- und IBA-Gruppe separat haben. Die Neuroimaging-Merkmale werden in ein überwachtes multivariates Klassifikationsverfahren unter Verwendung eines Linear Support Vector Machine (SVM)-Algorithmus eingegeben.

Das Verfahren besteht aus einer Trainings-, Validierungs- und Testphase. Während der Trainingsphase wird eine Hyperebene geschätzt, die die Remitter maximal von den Nicht-Remittern trennt, basierend auf allen verfügbaren Datenpunkten (Merkmale), die einen Unterschied zwischen den Gruppen zeigen. Die SVM-Validierungsphase wird aus einer Cross-Validierung bestehen, bei der eine pro Gruppe ausgelassen wird. Dann wird die Genauigkeit getestet, mit der die ermittelte Hyperebene andere Patienten während der Klassifizierungsphase mit unabhängigen Daten (20%), die nicht für das Training verwendet werden, klassifizieren könnte. Dieses Verfahren wird für jedes Netzwerk 10.000 Mal wiederholt. Dies führt zu einem Genauigkeitsmaß pro Person, basierend darauf, wie oft die Person in die Teststichprobe aufgenommen und korrekt klassifiziert wurde. Die Genauigkeit wird auf Signifikanz geprüft. Wenn sich die Prädiktoren für das Ansprechen auf IBA von denen auf CBT unterscheiden, wird eine Post-hoc-Analyse mit Prädiktoren sowohl für das Ansprechen von IBA als auch für CBT innerhalb der gesamten OCD-Gruppe durchgeführt.