Thromboembolisches Risiko-Screening bei Patienten mit Krebs und COVID-19 (NEOTHROCOVID)

Studieren Sie rational

Seit Dezember 2019 hat sich der durch das neuartige Virus SARS-Cov-2 verursachte Ausbruch von COVID-19 rasch auf der ganzen Welt ausgebreitet und ist zu einem pandemischen Problem geworden. Erste Daten berichten von einer hohen Mortalität bei schwer erkrankten Patienten mit einer Sterblichkeitsrate von 30 % nach 28 Tagen. Die genauen Ausmaße der Todesursachen sind unklar: Überwiegend wird über ein schweres Atemnotsyndrom berichtet, das mit einer massiven Zellzerstörung durch das Virus, einer bakteriellen Surininfektion, einer Kardiomyopathie oder einer Lungenembolie zusammenhängen kann. Der genaue Anteil all dieser Ursachen ist unbekannt und venöse Thromboembolien könnten aufgrund der massiven Entzündung, über die während COVID-19 berichtet wurde, eine Hauptursache sein.

Hohe Werte an D-Dimeren und Fibrinabbauprodukten sind mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden und einige Autoren vermuten ein mögliches Auftreten venöser Thromboembolien (VTE) während COVID-19.

Tatsächlich besteht bei mit COVID-19 infizierten Patienten wahrscheinlich ein erhöhtes VTE-Risiko. In einer multizentrischen retrospektiven Kohortenstudie aus China waren erhöhte D-Dimer-Spiegel (>1 g/l) selbst nach multivariabler Anpassung stark mit Todesfällen im Krankenhaus verbunden.

Interessanterweise war die prophylaktische Gabe einer Antikoagulanzienbehandlung auch mit einer verringerten Mortalität in einer Kohorte von 449 Patienten verbunden, mit einem positiven Effekt bei Patienten mit Koagulopathie (Sepsis-induzierter Koagulopathie-Score ≥ 4), der die 28-Tage-Mortalitätsrate senkte (32,8 % gegenüber 52,4). %, p=0,01).

Das Vorliegen/die Prävalenz einer VTE-Erkrankung bei COVID-19-Krebspatienten mit leichter oder schwerer Erkrankung ist jedoch nicht bekannt. Krebspatienten haben ein höheres VTE-Risiko als die Allgemeinbevölkerung (x6-fach) und könnten daher während COVID-19 im Vergleich zu Nicht-Krebspatienten einem noch höheren VTE-Risiko ausgesetzt sein.

Die genaue Häufigkeit von VTE und Lungenembolien während COVID-19 wurde nie ermittelt, insbesondere bei Krebspatienten, und ist wichtig, um zu verstehen, ob diese Krankheit eine angemessene Prophylaxe gegen VTE erfordert.

Die bislang größte Krebspatientenserie umfasste 28 mit COVID-19 infizierte Krebspatienten: Die Sterblichkeitsrate lag bei 28,6 %. 78,6 % davon benötigten eine Sauerstofftherapie, 35,7 % eine mechanische Beatmung. Bei einigen Patienten wurde eine Lungenembolie vermutet, aber aufgrund der Schwere der Erkrankung und der Niereninsuffizienz nicht untersucht, was den Mangel an Daten in dieser Situation widerspiegelt.

Ziel der vorliegenden Studie ist es, die Rate symptomatischer/okkulter VTE in einer Kohorte von Krebspatienten zu analysieren.

Erwarteter Nutzen Der erwartete Nutzen der Forschung ist die Erkennung von VTE, um sie für den eingeschlossenen Patienten zu behandeln.

Für alle COVID-19-positiven Krebspatienten wird es möglich sein, einige Richtlinien bereitzustellen und zu bestimmen, bei welchen Patienten ein VTE-Risiko besteht und bei welchen Patienten Ultraschall zur Erkennung okkulter VTE erforderlich ist.

Vorhersehbare Risiken Die vorhersehbaren Risiken für den Patienten sind nicht signifikant, da als zusätzliche Verfahren eine Ultraschalluntersuchung und eine Blutentnahme erforderlich sind.

Methodik

Retrospektive und prospektive (ambispektive), multizentrische Studie zur Bewertung des Auftretens venöser Thromboembolien während einer COVID-19-Infektion.

Da der Ausbruch innerhalb der nächsten drei bis sechs Monate enden kann, können die Ermittler die Frage möglicherweise nicht beantworten, wenn sie sich nur auf prospektiv untersuchte Patienten konzentrieren. Anschließend beschlossen die Forscher, Patienten aus dem Ärzteteam einzubeziehen, die bereits systematisch Patienten mit COVID-19-Erkrankung auf VTE untersuchen.

Versuchsziele

Hauptziel: Bewertung der Rate venöser Thromboembolien nach 23 Tagen während einer COVID-19-Infektion bei Krebspatienten.

Sekundäre Ziele

Die sekundären Ziele sind:

1. Bestimmung der 23-Tage-Rate von Krankenhauseinweisungen aufgrund einer venösen Thromboembolie;
2. Bestimmung des 23-Tage-Gesamtüberlebens (OS);
3. Bestimmung des spezifischen 23-Tage-Überlebens (SS, Tod aufgrund einer venösen Thromboembolie);
4. Bewertung der globalen Sicherheit einer antineoplastischen Behandlung;
5. Bestimmung der prädiktiven Faktoren einer venösen Thromboembolie;
6. Vergleich der Rate symptomatischer venöser Thromboembolien zwischen COVID-19-negativen und COVID-19-positiven Patienten.

Begleitstudie: Entnahme einer Blutprobe zum Nachweis einer Thrombophilie im Falle einer venösen Thromboembolie.

Beschreibung des konkreten Verfahrens

Für die zukünftige Kohorte:

Tag 1 = Tag, an dem der COVID-19-Test durchgeführt wird.

• Blutprobe (Tag 1 für jeden Patienten, der auf eine COVID19-Infektion getestet wurde): drei 1,8-ml-Citratröhrchen, drei 3-ml-Heparin- und zwei 4-ml-EDTA-Röhrchen:
• Anzahl von Hb, Blutplättchen, Leukozyten, Neutrophilen, Lymphozyten,
• LDH, CRP, Procalcitonin, D-Dimere, Ferritin, Fibrinabbauprodukt, Natrium, Kalium, ASAT, ALAT, GGT, PAL, TP, TCA,
• Bilirubin, Kalzium, Protein, Albumin, Fibrinogen, Troponin, BNP.
• 2 Peripherer venöser Ultraschall (bei positivem Nachweis von COVID19 und bei positivem D-Dimer-Test am Tag 1–10 nach der Diagnose und am Tag 20–23):
• Analyse der femoralen, poplitealen, tibialen und peronealen Venen,
• Analyse von venösen Kathetern/Zentralkathetern,
• Analyse aller Venen, bei denen Symptome einer VTE vorliegen.
• EKG (der Tag des periphervenösen Ultraschalls)
• Computertomographie mit Jodkontrastmittelinjektion: Bei Verdacht auf Lungenembolie
• Transthorakaler Ultraschall (der Tag des periphervenösen Ultraschalls): Wenn Anzeichen einer Lungenembolie vorliegen und keine Computertomographie-Untersuchung möglich oder möglich ist: Klinische Emboliezeichen sind Dyspnoe, Hämoptyse, Brustschmerzen, Tachykardie, Herzklopfen, EKG-Anzeichen.
• Zusatzstudie = Thrombophilieanalyse bei Auftreten von VTE, fünf 10-ml-Citratröhrchen und zwei 10-ml-EDTA-Röhrchen: Anti-Thrombin 3, Protein-S-Defizit, Protein-C-Defizit, Homocystein, zirkulierendes Antikoagulans, Antikörper gegen Beta 2 gp1, Antikörper gegen Cardiolopin, aktiviert Protein-C-Resistenz, Mutation von Faktor V und II von Leiden. Die Thrombophilieanalyse wird als Teil der Routinepraxis auch in der retrospektiven Kohorte und bei Auftreten einer VTE durchgeführt.
• Bei Patienten mit negativer COVID-19-Infektion wird zwischen Tag 20 und Tag 23 ein zweiter Test durchgeführt, um die Negativität der COVID-19-Exposition zu bestätigen.

Zu beachten: Ein spezielles Ultraschallgerät wird nur für COVID-19-infizierte Patienten verwendet.

Statistischer Analyseplan

Alle statistischen Analysen werden mit einem Alpha-Risiko von 5 % in bilateraler Hypothese vom Statistiker des Centre Antoine Lacassagne unter Verwendung der Software R.3.6 und SAS 9.4 für Windows durchgeführt.

Die kumulative VTE-Rate beträgt etwa 2–4 ​​% über einen Zeitraum von 70 Tagen bei Patienten, die wegen Krebs behandelt werden und zu Beginn der Chemotherapie.

Zu den wichtigsten bekannten Risikofaktoren für VTE gehören: bestimmte Krebsarten (Magen-, Bauchspeicheldrüsen-, Lungen-, Lymphom-, gynäkologischer, Urogenitalkrebs ohne Prostata), Body-Mass-Index ≥ 35, Thrombozytenzahl ≥ 350.000/mm3, Hämoglobinspiegel < 10 g/dl (oder Verwendung von Wachstumsfaktoren für rote Blutkörperchen), Leukozytenzahl > 11.000/mm3. 27 % der Patienten weisen ein niedriges Khorana-Risiko (Score 0) auf, d. h. 0,8 % des Auftretens einer VTE, 60,2 % ein mittleres Risiko (Khorana-Score 1–2), d. h. ein Auftreten einer VTE von 1,8 %, und 12,8 % ein hohes Risiko (Khorana-Score). ≥ 3), das entspricht einem VTE-Risiko von 7,1 %. Bemerkenswert ist, dass die Rate okkulter VTE bei Patienten mit hohem Risiko in einer Kohorte von 35 Patienten etwa 9 % beträgt.

Ziel der Studie ist es, den Anteil von VTE bei Krebspatienten mit einer COVID-19-Infektion zu beschreiben.

Wir schätzen, dass vierzig Patienten erforderlich sind, um einen angemessenen Überblick über die Inzidenz bei COVID-19-Patienten zu erhalten. Zum Vergleich mit einer ähnlichen, nicht infizierten Kohorte werden die Forscher auch Patienten mit Krebs einbeziehen, die im gleichen Zeitraum negativ auf COVID-19 getestet wurden (so schnell wie möglich wird danach eine Serologie zur Bestätigung verwendet). Alle Patienten mit Krebs, die negativ auf COVID-19 getestet wurden, werden eingeschlossen. Die Forscher schätzen, dass 80 Patienten erforderlich sind, um einen angemessenen Überblick über die VTE-Rate in der Kontrollkohorte zu erhalten. Diese negative Kohorte wird, sobald verfügbar, weiteren serologischen Tests unterzogen, um zu überprüfen, ob sie falsch negativ getestet wurden.