Trombo-embolische risicoscreening bij patiënten met kanker en COVID-19 (NEOTHROCOVID)

Bestudeer Rationeel

Sinds december 2019 heeft de uitbraak van COVID-19, veroorzaakt door een nieuw virus SARS-Cov-2, zich snel over de wereld verspreid en is het een pandemisch probleem geworden. De eerste gegevens melden een hoge mortaliteit bij ernstige patiënten met een sterftecijfer van 30% na 28 dagen. De exacte verhoudingen van de doodsoorzaken zijn onduidelijk: er wordt voornamelijk melding gemaakt van het ernstige respiratory distress syndrome dat verband kan houden met massale celvernietiging door het virus, bacteriële surinfectie, cardiomyopathie of longembolie. Het exacte aandeel van al deze oorzaken is onbekend en veneuze trombo-embolie kan een belangrijke oorzaak zijn vanwege de enorme ontsteking die tijdens COVID-19 is gemeld.

Hoge niveaus van D-dimeren en fibrine-afbraakproducten worden in verband gebracht met een verhoogd risico op mortaliteit en sommige auteurs suggereren een mogelijk optreden van veneuze trombo-embolie (VTE) tijdens COVID-19.

Met COVID-19 geïnfecteerde patiënten lopen inderdaad waarschijnlijk een verhoogd risico op VTE. In een multicenter retrospectieve cohortstudie uit China waren verhoogde D-dimeerwaarden (>1 g/l) sterk geassocieerd met overlijden in het ziekenhuis, zelfs na multivariabele aanpassing.

Interessant is ook dat de profylactische toediening van anticoagulantia geassocieerd was met verminderde mortaliteit in een cohort van 449 patiënten, met een positief effect bij patiënten met coagulopathie (sepsis-geïnduceerde coagulopathiescore ≥ 4) waardoor het sterftecijfer na 28 dagen afnam (32,8% versus 52,4). %, p=0,01).

De aanwezigheid/prevalentie van de ziekte van VTE is echter onbekend bij COVID-19-kankerpatiënten met milde of ernstige ziekte. Kankerpatiënten lopen een hoger risico op VTE dan de algemene bevolking (x6 keer) en zouden daardoor tijdens COVID-19 nog een hoger risico op VTE kunnen lopen in vergelijking met niet-kankerpatiënten.

De exacte frequentie van VTE en longembolie tijdens COVID-19 is nooit geëvalueerd, vooral niet bij kankerpatiënten, en is van belang om te begrijpen of deze ziekte passende profylaxe tegen VTE nodig heeft.

De grootste reeks kankerpatiënten tot nu toe omvatte 28 met COVID-19 geïnfecteerde kankerpatiënten: het sterftecijfer was 28,6%. 78,6% van hen had zuurstoftherapie nodig, 35,7% van hen mechanische beademing. Bij sommige patiënten werd een longembolie vermoed, maar niet onderzocht vanwege de ernst van de ziekte en nierinsufficiëntie, wat een weerspiegeling is van het gebrek aan gegevens in deze situatie.

Het doel van de huidige studie is het analyseren van het aantal symptomatische/occulte VTE in een cohort patiënten met kanker.

Verwachte voordelen De verwachte voordelen van het onderzoek zijn de detectie van VTE om het voor de geïncludeerde patiënt te behandelen.

Voor alle COVID-19-positieve kankerpatiënten zal het in staat zijn om enkele richtlijnen te geven en te bepalen welke patiënten risico lopen op VTE en welke echografie nodig hebben om occulte VTE te detecteren.

Voorzienbare risico's Voorzienbare risico's voor patiënten zijn niet significant omdat de aanvullende procedures die nodig zijn echografisch onderzoek en bloedmonsteronderzoek zijn.

Methodologie

Retrospectieve en prospectieve (ambispectieve), multicentrische studie om het optreden van veneuze trombo-embolie tijdens COVID-19-infectie te evalueren.

Omdat de uitbraak binnen de komende 3-6 maanden kan eindigen, kunnen onderzoekers de vraag mogelijk niet beantwoorden als onderzoekers zich alleen richten op prospectief onderzochte patiënten. Onderzoekers besloten toen om patiënten van het medische team op te nemen die al systematisch patiënten met de ziekte van COVID-19 screenen op VTE.

Proef doelstellingen

Hoofddoel Het evalueren van de snelheid van veneuze trombo-embolie na 23 dagen tijdens COVID-19-infectie bij kankerpatiënten.

Secundaire doelstellingen

De secundaire doelstellingen zijn:

1. Om het 23-daagse tarief van ziekenhuisopname als gevolg van veneuze trombo-embolie te bepalen;
2. Om de totale overleving (OS) van 23 dagen te bepalen;
3. Om de specifieke overleving na 23 dagen te bepalen (SS, overlijden door veneuze trombo-embolie);
4. Om de globale veiligheid van antineoplastische behandeling te evalueren;
5. Om de voorspellende factoren van veneuze trombo-embolie te bepalen;
6. Om de mate van symptomatische veneuze trombo-embolie tussen de COVID-19-negatieve en COVID-19-positieve patiënten te vergelijken.

Aanvullend onderzoek Afname van bloed voor het opsporen van trombofilie bij veneuze trombo-embolie.

Beschrijving van de specifieke procedure

Voor het toekomstige cohort:

Dag 1 = Dag waarop de COVID-19-test wordt uitgevoerd.

• Bloedmonster (dag 1 voor elke patiënt die wordt getest op COVID19-infectie) drie buisjes met citraat van 1,8 ml, drie buisjes met heparine van 3 ml en twee buisjes met EDTA van 4 ml:
• Telling van Hb, bloedplaatjes, leukocyten, neutrofielen, lymfocyten,
• LDH, CRP, Procalcitonine, D-dimeren, ferritine, fibrine afbraakproduct, natrium, kalium, ASAT, ALAT, GGT, PAL, TP, TCA,
• Bilirubine, calcium, eiwit, albumine, fibrinogeen, troponine, BNP.
• 2 Perifere veneuze echografie (indien positief voor COVID19 en indien positieve D-dimeren, op dag 1-10 na diagnose en dag 20-23):
• analyse van femorale, popliteale, tibiale en peroneale veneuze,
• analyse van veneus waar materiaal/centrale katheters zijn,
• analyse van elke ader waar er symptomen van VTE zijn.
• ECG (de dag van perifere veneuze echografie)
• Computertomografiescan met jodiumcontrastinjectie: bij verdenking van longembolie
• Transthoracale echografie (de dag van perifere veneuze echografie): als tekenen van longembolie en geen beschikbaarheid of mogelijkheid om computertomografie te maken: klinische tekenen van embolie zijn kortademigheid, bloedspuwing, pijn op de borst, tachycardie, hartkloppingen, ECG-tekens.
• Aanvullend onderzoek = trombofilie-analyse bij optreden van VTE, vijf citraatbuisjes van 10 ml en twee buisjes van 10 ml EDTA: antitrombine 3, proteïne S-tekort, proteïne C-tekort, homocysteïne, circulerend antistollingsmiddel, antilichaam tegen beta 2 gp1, antilichaam tegen cardiolopine, geactiveerd proteïne C-resistentie, mutatie van Factor V en II van Leiden. De trombofilie-analyse zal, als onderdeel van de routinepraktijk, ook worden uitgevoerd in het retrospectieve cohort en bij optreden van VTE.
• Voor patiënten die negatief zijn voor COVID-19-infectie, wordt tussen dag 20 en dag 23 een tweede test uitgevoerd om de negativiteit van blootstelling aan COVID-19 te bevestigen.

Let op: een speciaal ultrasoon apparaat wordt alleen gebruikt voor met COVID-19 geïnfecteerde patiënten.

Statistisch analyseplan

Alle statistische analyses zullen worden uitgevoerd met alfarisico=5% in bilaterale hypothese door de statisticus van het Centre Antoine Lacassagne met behulp van R.3.6 en SAS 9.4 software voor windows.

Het cumulatieve percentage VTE is ongeveer 2-4% over een periode van 70 dagen bij patiënten die voor kanker worden behandeld en aan het begin van chemotherapie.

De belangrijkste bekende risicofactoren voor VTE zijn: bepaalde soorten kanker (maag, pancreas, long, lymfoom, gynaecologisch, genito-urinair zonder prostaat), body mass index ≥ 35, aantal bloedplaatjes ≥ 350 000/mm3, hemoglobinegehalte < 10 gr/dl (of gebruik van erytrocytengroeifactoren), aantal leukocyten > 11 000/mm3. 27% van de patiënten vertoont een Khorana-score met een laag risico (score 0), dat wil zeggen 0,8% optreden van VTE, 60,2% met een gemiddeld risico (Khorana-score van 1-2), dat wil zeggen 1,8% optreden van VTE en 12,8% een hoog risico (Khorana-score ≥ 3) dat is 7,1% risico op VTE. Merk op dat het percentage occulte VTE bij patiënten met een hoog risico ongeveer 9% is in een cohort van 35 patiënten.

Het doel van de studie is om het aandeel van VTE te beschrijven bij patiënten met kanker die een COVID-19-infectie vertonen.

We schatten dat er veertig patiënten nodig zijn om een ​​goed beeld te krijgen van de incidentie bij COVID-19-patiënten. Ter vergelijking met een vergelijkbaar niet-geïnfecteerd cohort zullen de onderzoekers ook patiënten opnemen met kanker die in dezelfde periode negatief is getest op COVID-19 (zo spoedig mogelijk zal daarna een serologie worden gebruikt om dit te bevestigen). Alle patiënten met kanker die negatief zijn getest op COVID-19, worden opgenomen. Onderzoekers schatten dat er 80 patiënten nodig zijn om een ​​goed overzicht te krijgen van het percentage VTE in het controlecohort. Dit negatieve cohort zal, zodra beschikbaar, verder worden getest met serologie om te controleren of ze als vals-negatief zijn getest.