Badania przesiewowe ryzyka zakrzepowo-zatorowego u pacjentów z rakiem i COVID-19 (NEOTHROCOVID)

Ucz się racjonalnie

Od grudnia 2019 r. wybuch epidemii COVID-19 wywołanej przez nowy wirus SARS-Cov-2 szybko rozprzestrzenił się na całym świecie i stał się problemem pandemicznym. Pierwsze dane wskazują na wysoką śmiertelność u ciężkich pacjentów z 30% śmiertelnością po 28 dniach. Dokładne proporcje przyczyn śmierci są niejasne: zgłasza się głównie zespół ciężkiej niewydolności oddechowej, który może być związany z masowym niszczeniem komórek przez wirusa, zakażeniem bakteryjnym, kardiomiopatią lub zatorowością płucną. Dokładna proporcja wszystkich tych przyczyn jest nieznana, a żylna choroba zakrzepowo-zatorowa może być główną przyczyną z powodu masywnego stanu zapalnego zgłaszanego podczas COVID-19.

Wysoki poziom D-dimerów i produktów degradacji fibryny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu, a niektórzy autorzy sugerują możliwość wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) podczas COVID-19.

Rzeczywiście, pacjenci zakażeni COVID-19 są prawdopodobnie narażeni na zwiększone ryzyko ŻChZZ. W wieloośrodkowym retrospektywnym badaniu kohortowym z Chin podwyższone poziomy D-dimerów (>1 g/l) były silnie związane ze zgonem wewnątrzszpitalnym, nawet po korekcie wielu zmiennych.

Co ciekawe, profilaktyczne podawanie leków przeciwzakrzepowych wiązało się ze zmniejszoną śmiertelnością w kohorcie 449 pacjentów, z pozytywnym efektem u pacjentów z koagulopatią (skala koagulopatii wywołanej sepsą ≥ 4), zmniejszając śmiertelność w ciągu 28 dni (32,8% vs 52,4). %, p=0,01).

Jednak obecność/częstość występowania ŻChZZ jest nieznana u pacjentów z rakiem COVID-19 z łagodną lub ciężką chorobą. Pacjenci z chorobą nowotworową są bardziej narażeni na ŻChZZ niż populacja ogólna (6-krotnie), w związku z czym mogą mieć jeszcze wyższe ryzyko ŻChZZ podczas COVID-19 w porównaniu z pacjentami bez raka.

Dokładna częstość ŻChZZ i zatorowości płucnej podczas COVID-19 nigdy nie została oszacowana, zwłaszcza u pacjentów z rakiem, i ma znaczenie dla zrozumienia, czy ta choroba wymaga odpowiedniej profilaktyki przeciw ŻChZZ.

Największa jak dotąd seria pacjentów z rakiem obejmowała 28 pacjentów z rakiem zakażonych COVID-19: śmiertelność wyniosła 28,6%. 78,6% z nich wymagało tlenoterapii, 35,7% wentylacji mechanicznej. U niektórych pacjentów podejrzewano zatorowość płucną, ale nie badano jej ze względu na ciężkość choroby i niewydolność nerek, co odzwierciedla brak danych w tej sytuacji.

Celem niniejszej pracy jest analiza odsetka objawowej/utajonej ŻChZZ w kohorcie chorych na nowotwór.

Oczekiwane korzyści Oczekiwane korzyści z badania to wykrycie ŻChZZ w celu jej leczenia u włączonej pacjentki.

W przypadku wszystkich pacjentów z chorobą nowotworową z dodatnim wynikiem COVID-19 umożliwi to przedstawienie pewnych wytycznych i określenie, którzy pacjenci są zagrożeni VTE, a którzy będą potrzebować ultrasonografii w celu wykrycia utajonej ŻChZZ.

Przewidywalne ryzyko Przewidywalne ryzyko dla pacjentów jest nieistotne, ponieważ konieczne są dodatkowe procedury, takie jak badanie ultrasonograficzne i badanie próbki krwi.

Metodologia

Retrospektywne i prospektywne (ambispektywne), wieloośrodkowe badanie oceniające występowanie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas zakażenia COVID-19.

Rzeczywiście, ponieważ epidemia może się zakończyć w ciągu najbliższych 3-6 miesięcy, badacze mogą nie być w stanie odpowiedzieć na pytanie, czy badacze skupią się tylko na pacjentach badanych prospektywnie. Badacze postanowili następnie włączyć pacjentów z zespołu medycznego, którzy już prowadzą systemowe badania przesiewowe pacjentów z chorobą COVID-19 pod kątem ŻChZZ.

Cele próby

Główny cel Ocena częstości występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w 23. dniu zakażenia COVID-19 u chorych na nowotwory.

Cele drugorzędne

Cele drugorzędne to:

1. Określenie 23-dniowej częstości hospitalizacji z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej;
2. Aby określić 23-dniowy całkowity czas przeżycia (OS);
3. Określenie 23-dniowego specyficznego przeżycia (SS, zgon z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej);
4. Ocena globalnego bezpieczeństwa leczenia przeciwnowotworowego;
5. Określenie czynników predykcyjnych żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej;
6. Porównanie częstości występowania objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej między pacjentami z ujemnym wynikiem COVID-19 i pozytywnymi na COVID-19.

Badanie pomocnicze Pobranie próbki krwi w celu wykrycia trombofilii w przypadku żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Opis szczegółowej procedury

Dla potencjalnej kohorty:

Dzień 1 = Dzień, w którym wykonywany jest test na COVID-19.

• Próbka krwi (Dzień 1. dla każdego pacjenta przebadanego pod kątem zakażenia COVID19) trzy probówki z cytrynianem 1,8 ml, trzy probówki z heparyną 3 ml i dwie probówki z EDTA o pojemności 4 ml:
• Liczba Hb, płytek krwi, leukocytów, neutrofili, limfocytów,
• LDH, CRP, prokalcytonina, D-dimery, ferrytyna, produkty degradacji fibryny, sód, potas, ASAT, ALAT, GGT, PAL, TP, TCA,
• Bilirubina, wapń, białko, albumina, fibrynogen, troponina, BNP.
• 2 USG żył obwodowych (w przypadku pozytywnego wyniku w kierunku COVID19 i pozytywnego D-dimeru, w dniach 1-10 po rozpoznaniu i w dniach 20-23):
• analiza żył udowych, podkolanowych, piszczelowych i strzałkowych,
• analiza żył w miejscach, w których występują cewniki materiałowe/centralne,
• analiza dowolnej żyły, w której występują objawy ŻChZZ.
• EKG (dzień USG żył obwodowych)
• Tomografia komputerowa z kontrastem jodowym: w przypadku podejrzenia zatorowości płucnej
• USG przezklatkowe (dzień USG żył obwodowych): jeśli występują objawy zatorowości płucnej i brak dostępności lub możliwości wykonania tomografii komputerowej: objawami klinicznymi zatorowości są duszność, krwioplucie, ból w klatce piersiowej, tachykardia, kołatanie serca, objawy EKG.
• Badanie pomocnicze = analiza trombofilii w przypadku wystąpienia ŻChZZ, pięć probówek 10 ml z cytrynianem i dwie probówki 10 ml z EDTA: antytrombina 3, niedobór białka S, niedobór białka C, homocysteina, krążący antykoagulant, przeciwciało przeciwko beta 2 gp1, przeciwciało przeciwko kardiopinie, aktywowane oporność na białko C, mutacja czynnika V i II Leiden. Analiza trombofilii, w ramach rutynowej praktyki, będzie również wykonywana w kohorcie retrospektywnej oraz w przypadku wystąpienia ŻChZZ.
• W przypadku pacjenta z ujemnym wynikiem zakażenia COVID-19 zostanie przeprowadzony drugi test między 20. a 23. dniem w celu potwierdzenia negatywnego wyniku narażenia na COVID-19.

Uwaga: dedykowane urządzenie ultrasonograficzne będzie używane wyłącznie w przypadku pacjentów zakażonych COVID-19.

Plan analizy statystycznej

Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy ryzyku alfa = 5% w hipotezie dwustronnej przez statystyka Centrum Antoine Lacassagne przy użyciu oprogramowania R.3.6 i SAS 9.4 dla systemu Windows.

Skumulowany odsetek ŻChZZ wynosi około 2-4% w okresie 70 dni u pacjentów leczonych z powodu raka i na początku chemioterapii.

Główne dobrze znane czynniki ryzyka ŻChZZ to: niektóre rodzaje raka (żołądka, trzustki, płuc, chłoniak, ginekologiczny, moczowo-płciowy bez prostaty), wskaźnik masy ciała ≥ 35, liczba płytek krwi ≥ 350 000/mm3, stężenie hemoglobiny < 10 gr/dl (lub zastosowanie czynników wzrostu krwinek czerwonych), liczba leukocytów > 11 000/mm3. 27% pacjentów ma niskie ryzyko w skali Khorana (ocena 0), co oznacza wystąpienie ŻChZZ u 0,8%, 60,2% ryzyko pośrednie (wynik w skali Khorana 1-2), czyli wystąpienie ŻChZZ u 1,8%, a u 12,8% wysokie ryzyko (wynik w skali Khorana) ≥ 3), czyli 7,1% ryzyka ŻChZZ. Warto zauważyć, że częstość utajonej ŻChZZ u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wynosi około 9% w kohorcie 35 pacjentów.

Celem pracy jest określenie odsetka ŻChZZ u chorych na nowotwór z zakażeniem COVID-19.

Szacujemy, że potrzeba czterdziestu pacjentów, aby uzyskać odpowiedni przegląd częstości występowania u pacjentów z COVID-19. W celu porównania z podobną niezainfekowaną kohortą Badacze będą również obejmować pacjentów z ujemnym wynikiem testu na obecność raka w kierunku COVID-19 w tym samym okresie (tak szybko, jak to możliwe, później zostanie zastosowana serologia w celu potwierdzenia). Wszyscy pacjenci z negatywnym wynikiem testu na obecność wirusa COVID-19 zostaną uwzględnieni. Badacze szacują, że potrzebnych jest 80 pacjentów, aby uzyskać odpowiedni przegląd częstości ŻChZZ w kohorcie kontrolnej. Ta ujemna kohorta zostanie poddana dalszym testom serologicznym, gdy tylko będzie to możliwe, aby sprawdzić, czy zostały one przetestowane jako fałszywie ujemne.