Cribado de riesgo tromboembólico en pacientes con cáncer y COVID-19 (NEOTHROCOVID)

estudio racional

Desde diciembre de 2019, el brote de COVID-19 causado por el nuevo virus SARS-Cov-2 se ha propagado rápidamente por todo el mundo y se ha convertido en un problema pandémico. Los primeros datos informan una alta mortalidad en pacientes graves con una tasa de mortalidad del 30% a los 28 días. Las proporciones exactas de las razones de la muerte no están claras: se informa principalmente síndrome de dificultad respiratoria grave que puede estar relacionado con la destrucción celular masiva por el virus, sobreinfección bacteriana, cardiomiopatía o embolia pulmonar. Se desconoce la proporción exacta de todas estas causas y el tromboembolismo venoso podría ser una causa importante debido a la inflamación masiva reportada durante la COVID-19.

Los altos niveles de dímeros D y productos de degradación de fibrina se asocian con un mayor riesgo de mortalidad y algunos autores sugieren una posible aparición de tromboembolismo venoso (TEV) durante la COVID-19.

De hecho, es probable que los pacientes infectados con COVID-19 tengan un mayor riesgo de TEV. En un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico de China, los niveles elevados de dímeros D (> 1 g/L) se asociaron fuertemente con la muerte en el hospital, incluso después del ajuste multivariable.

También, curiosamente, la administración profiláctica de tratamiento anticoagulante se asoció con una disminución de la mortalidad en una cohorte de 449 pacientes, con un efecto positivo en pacientes con coagulopatía (puntuación de coagulopatía inducida por sepsis ≥ 4) reduciendo la tasa de mortalidad a los 28 días (32,8% frente a 52,4). %, p=0,01).

Sin embargo, se desconoce la presencia/prevalencia de la enfermedad de TEV en pacientes con cáncer de COVID-19 con enfermedad leve o grave. Los pacientes con cáncer tienen un mayor riesgo de TEV que la población general (x6 veces) y, en consecuencia, podrían tener un TEV más alto durante la COVID-19, en comparación con los pacientes sin cáncer.

Nunca se evaluó la tasa exacta de TEV y embolia pulmonar durante la COVID-19, especialmente en pacientes con cáncer, y es importante para comprender si esta enfermedad necesita una profilaxis adecuada contra el TEV.

La serie más grande de pacientes con cáncer hasta ahora incluyó a 28 pacientes con cáncer infectados con COVID-19: la tasa de mortalidad fue del 28,6%. El 78,6% de ellos necesitó oxigenoterapia, el 35,7% de ellos ventilación mecánica. En algunos pacientes se sospechó embolismo pulmonar, pero no se investigó por la gravedad de la enfermedad y la insuficiencia renal, lo que refleja la falta de datos en esta situación.

El objetivo del presente estudio es analizar la tasa de TEV sintomática/oculta en una cohorte de pacientes con cáncer.

Beneficios esperados Los beneficios esperados de la investigación son la detección de TEV para tratarla en el paciente incluido.

Para todos los pacientes con cáncer positivos para COVID-19, permitirá proporcionar algunas pautas y determinar qué pacientes están en riesgo de TEV y cuáles necesitarán ultrasonido para detectar TEV oculto.

Riesgos previsibles Los riesgos previsibles para los pacientes no son significativos porque los procedimientos adicionales necesarios son el examen de ultrasonido y el análisis de muestras de sangre.

Metodología

Estudio multicéntrico retrospectivo y prospectivo (ambispectivo) para evaluar la ocurrencia de tromboembolismo venoso durante la infección por COVID-19.

De hecho, debido a que el brote puede terminar dentro de los próximos 3 a 6 meses, es posible que los investigadores no puedan responder la pregunta si solo se enfocan en los pacientes investigados prospectivamente. Luego, los investigadores decidieron incluir pacientes del equipo médico que ya están evaluando sistemáticamente a los pacientes con enfermedad por COVID-19 para TEV.

Objetivos del ensayo

Objetivo principal Evaluar la tasa de tromboembolismo venoso a los 23 días durante la infección por COVID-19 en pacientes oncológicos.

Objetivos secundarios

Los objetivos secundarios son:

1. Determinar la tasa de hospitalización a 23 días por tromboembolismo venoso;
2. Para determinar la Supervivencia General (SG) a los 23 días;
3. Determinar la Supervivencia Específica (SS, muerte por tromboembolismo venoso) a los 23 días;
4. Evaluar la seguridad global del tratamiento antineoplásico;
5. Determinar los factores predictores de tromboembolismo venoso;
6. Comparar la tasa de tromboembolismo venoso sintomático entre los pacientes con COVID-19 negativo y con COVID-19 positivo.

Estudio auxiliar Recogida de muestra de sangre para la detección de trombofilia en caso de tromboembolismo venoso.

Descripción del procedimiento específico

Para la cohorte prospectiva:

Día 1 = Día en que se realiza la prueba de COVID-19.

• Muestra de sangre (día 1 para cada paciente analizado para la infección por COVID19) tres tubos de citrato de 1,8 ml, tres tubos de heparina de 3 ml y dos tubos de EDTA de 4 ml:
• Recuento de Hb, plaquetas, leucocitos, neutrófilos, linfocitos,
• LDH, CRP, procalcitonina, dímeros D, ferritina, producto de degradación de fibrina, sodio, potasio, ASAT, ALAT, GGT, PAL, TP, TCA,
• Bilirrubina, calcio, proteínas, albúmina, fibrinógeno, troponina, BNP.
• 2 Ultrasonido venoso periférico (si es positivo para COVID19 y si es positivo para dímeros D, en el día 1-10 después del diagnóstico y en el día 20-23):
• análisis de venas femorales, poplíteas, tibiales y peroneas,
• análisis de venosa donde hay material/catéteres centrales,
• análisis de cualquier venosa donde haya síntoma de TEV.
• ECG (el día de la ecografía venosa periférica)
• Tomografía computarizada con inyección de contraste de yodo: si sospecha de embolia pulmonar
• Ecografía transtorácica (el día de la ecografía venosa periférica): si hay signos de embolia pulmonar y no hay disponibilidad o posibilidad de realizar una tomografía computarizada: los signos clínicos de embolia son disnea, hemoptisis, dolor torácico, taquicardia, palpitaciones, signos de ECG.
• Estudio auxiliar = análisis de trombofilia si se produce TEV, cinco tubos de citrato de 10 ml y dos tubos de EDTA de 10 ml: antitrombina 3, déficit de proteína S, déficit de proteína C, homocisteína, anticoagulante circulante, Anticuerpo contra beta 2 gp1, Anticuerpo contra cardiolopina, Activado resistencia a la proteína C, mutación del Factor V y II de Leiden. El análisis de trombofilia, como parte de la práctica habitual, también se realizará en la cohorte retrospectiva y en caso de aparición de TEV.
• Para el paciente negativo para la infección por COVID-19, se realizará una segunda prueba entre el día 20 y el día 23 para confirmar la negatividad de la exposición a COVID-19.

Importante: el dispositivo de ultrasonido dedicado se utilizará solo para pacientes infectados con COVID-19.

Plan de análisis estadístico

Todos los análisis estadísticos se realizarán con riesgo alfa = 5% en hipótesis bilaterales por el estadístico del Centro Antoine Lacassagne utilizando el software R.3.6 y SAS 9.4 para Windows.

La tasa acumulativa de TEV es de aproximadamente 2 a 4 % durante un período de 70 días en pacientes tratados por cáncer y al comienzo de la quimioterapia.

Los principales factores de riesgo bien conocidos para TEV son: cierto tipo de cáncer (estómago, páncreas, pulmón, linfoma, ginecológico, genitourinario sin próstata), índice de masa corporal ≥ 35, recuento de plaquetas ≥ 350 000/mm3, nivel de hemoglobina < 10 gr/dL (o uso de factores de crecimiento de glóbulos rojos), recuento de leucocitos > 11 000/mm3. El 27 % de los pacientes presentan una puntuación de Khorana de bajo riesgo (puntuación 0) que es un 0,8 % de aparición de TEV, un 60,2 % con riesgo intermedio (puntuación de Khorana de 1-2) que es un 1,8 % de aparición de TEV y un 12,8 % de alto riesgo (puntuación de Khorana ≥ 3) que es 7,1% de riesgo de TEV. Cabe destacar que la tasa de TEV oculta en pacientes con alto riesgo es de alrededor del 9 % en una cohorte de 35 pacientes.

El objetivo del estudio es describir la proporción de TEV en pacientes con cáncer que presentan una infección por COVID-19.

Estimamos que se necesitan cuarenta pacientes para tener una visión general adecuada de la incidencia en pacientes con COVID-19. Para comparar con una cohorte similar no infectada, los investigadores también incluirán pacientes con cáncer que dieron negativo para COVID-19 durante el mismo período (tan pronto como sea posible, se usará una serología a partir de entonces para confirmarlo). Se incluirán todos los pacientes con cáncer que dieron negativo para COVID-19. Los investigadores estiman que se necesitan 80 pacientes para tener una visión general adecuada de la tasa de TEV en la cohorte de control. Esta cohorte negativa se someterá a más pruebas con serología tan pronto como esté disponible, para verificar si dieron un falso negativo.