Tromboembolisk risikoscreening hos pasienter med kreft og covid-19 (NEOTHROCOVID)

Studer Rational

Siden desember 2019 har utbruddet av COVID-19 forårsaket av et nytt virus SARS-Cov-2 spredt seg raskt over hele verden og blitt et pandemiproblem. De første dataene rapporterer høy dødelighet hos alvorlige pasienter med 30 % dødsrate etter 28 dager. Nøyaktige proporsjoner av dødsårsakene er uklare: alvorlig respiratorisk distress-syndrom er hovedsakelig rapportert som kan være relatert til massiv celleødeleggelse av viruset, bakteriell surinfeksjon, kardiomyopati eller lungeemboli. Den nøyaktige andelen av alle disse årsakene er ukjent og venøs tromboemboli kan være en hovedårsak på grunn av den massive betennelsen som ble rapportert under COVID-19.

Høye nivåer av D-dimerer og fibrin-nedbrytningsprodukter er assosiert med økt risiko for dødelighet, og noen forfattere antyder en mulig forekomst av venøs tromboemboli (VTE) under COVID-19.

Faktisk har COVID-19-infiserte pasienter sannsynligvis økt risiko for VTE. I en multisenter retrospektiv kohortstudie fra Kina, var forhøyede D-dimer-nivåer (>1g/L) sterkt assosiert med dødsfall på sykehus, selv etter multivariabel justering.

Interessant nok var profylaktisk administrering av antikoagulantbehandling assosiert med redusert dødelighet i en kohort på 449 pasienter, med en positiv effekt hos pasienter med koagulopati (sepsis-indusert koagulopati score ≥ 4) som reduserte 28 dagers dødelighet (32,8 % versus 52. %, p=0,01).

Tilstedeværelsen/prevalensen av VTE-sykdom er imidlertid ukjent hos COVID-19-kreftpasienter med enten mild eller alvorlig sykdom. Kreftpasienter har en høyere risiko for VTE enn den generelle befolkningen (x6 ganger) og kan følgelig ha en ytterligere høyere VTE under COVID-19, sammenlignet med ikke-kreftpasienter.

Den nøyaktige frekvensen av VTE og lungeemboli under COVID-19 ble aldri evaluert, spesielt hos kreftpasienter, og er viktig for å forstå om denne sykdommen trenger passende profylakse mot VTE.

Den største serien av kreftpasienter så langt inkluderte 28 COVID-19-infiserte kreftpasienter: dødeligheten var 28,6 %. 78,6 % av dem trengte oksygenbehandling, 35,7 % av dem mekanisk ventilasjon. Lungeemboli ble mistenkt hos noen pasienter, men ikke undersøkt på grunn av alvorlighetsgraden av sykdommen og nyresvikt, noe som gjenspeiler mangelen på data i denne situasjonen.

Målet med denne studien er å analysere frekvensen av symptomatisk/okkult VTE i en kohort av pasienter med kreft.

Forventede fordeler Forventede fordeler av forskningen er påvisning av VTE for å behandle den for den inkluderte pasienten.

For alle COVID-19-positive kreftpasienter vil det gjøre det mulig å gi noen retningslinjer og bestemme hvilken pasient som er i faresonen for VTE og hvilke som trenger ultralyd for å oppdage okkult VTE.

Forutsigbare risikoer Forutsigbare risikoer for pasienter er ikke-signifikante fordi de ekstra prosedyrene som trengs er ultralydundersøkelse og blodprøvetest.

Metodikk

Retrospektiv og prospektiv (ambispektiv), multisentrisk studie for å evaluere forekomsten av venøs tromboemboli under COVID-19-infeksjon.

Faktisk, fordi utbruddet kan ende i løpet av de neste 3-6 månedene, kan det hende at etterforskere ikke kan svare på spørsmålet hvis etterforskere kun fokuserer på pasienter som undersøkes prospektivt. Etterforskerne bestemte seg da for å inkludere pasienter fra medisinsk team som allerede systemisk screener pasienter med COVID-19-sykdom for VTE.

Prøvemål

Hovedmål Å evaluere frekvensen av venøs tromboemboli etter 23 dager under COVID-19-infeksjon hos kreftpasienter.

Sekundære mål

De sekundære målene er:

1. For å bestemme 23-dagers rate for sykehusinnleggelse på grunn av venøs tromboembolisme;
2. For å bestemme 23-dagers total overlevelse (OS);
3. For å bestemme 23-dagers spesifikke overlevelse (SS, død på grunn av venøs tromboemboli);
4. For å evaluere den globale sikkerheten til antineoplastisk behandling;
5. For å bestemme de prediktive faktorene for venøs tromboembolisme;
6. For å sammenligne frekvensen av symptomatisk venøs tromboembolisme mellom COVID-19 negative og COVID-19 positive pasienter.

Hjelpestudie Innsamling av blodprøve for å påvise trombofili ved venøs tromboemboli.

Beskrivelse av spesifikk prosedyre

For den potensielle kohorten:

Dag 1 = Dagen da COVID-19-testen utføres.

• Blodprøve (dag 1 for hver pasient testet for COVID19-infeksjon) tre 1,8 ml sitratrør, tre 3 ml heparin og to 4 ml EDTA-rør:
• Antall Hb, blodplater, leukocytter, nøytrofiler, lymfocytter,
• LDH, CRP, Procalcitonin, D-dimerer, ferritin, fibrin-nedbrytningsprodukt, natrium, kalium, ASAT, ALAT, GGT, PAL, TP, TCA,
• Bilirubin, kalsium, protein, albumin, fibrinogen, troponin, BNP.
• 2 Perifer venøs ultralyd (hvis positivitet for COVID19 og hvis positive D-dimerer, på dag 1-10 etter diagnose og dag 20-23):
• analyse av femoral, popliteal, tibial og peroneal venøs,
• analyse av venøs der det er materiale/sentralkatetre,
• analyse av enhver venøs der det er symptom på VTE.
• EKG (dagen for perifer venøs ultralyd)
• Computertomografiskanning med jodkontrastinjeksjon: ved mistanke om lungeemboli
• Transthorax ultralyd (dagen for perifer venøs ultralyd): hvis tegn på lungeemboli og ingen tilgjengelighet eller mulighet til å gjøre computertomografi: kliniske embolitegn er dyspné, hemoptyse, brystsmerter, takykardi, hjertebank, EKG-tegn.
• Hjelpestudie = trombofilianalyse ved forekomst av VTE, fem 10 ml citratrør og to 10 ml EDTA-rør: antitrombin 3, protein S-mangel, protein C-mangel, homocystein, sirkulerende antikoagulant, Antistoff mot beta 2 gp1, Antistoff mot kardiolopin, Aktivert protein C-resistens, mutasjon av faktor V og II i Leiden. Trombofilianalysen, som en del av rutinepraksisen, vil også bli utført i den retrospektive kohorten og ved forekomst av VTE.
• For pasienter som er negative for COVID-19-infeksjon, vil en ny test bli utført mellom dag 20-dag 23 for å bekrefte negativiteten til COVID-19-eksponering.

Merk: dedikert ultralydenhet vil kun brukes for COVID-19-infiserte pasienter.

Statistisk analyseplan

Alle statistiske analyser vil bli utført med alfarisiko=5 % i bilateral hypotese av statistikeren ved Centre Antoine Lacassagne ved å bruke R.3.6 og SAS 9.4 programvare for Windows.

Den kumulative frekvensen av VTE er ca. 2-4 % over en periode på 70 dager hos pasienter behandlet for kreft og ved oppstart av kjemoterapi.

Viktige velkjente risikofaktorer for VTE er: visse typer kreft (mage, bukspyttkjertel, lunge, lymfom, gynekologisk, genitourinært uten prostata), kroppsmasseindeks ≥ 35, antall blodplater ≥ 350 000/mm3, Hemoglobinnivå < 10 gr/dL (eller bruk av røde blodlegemer), antall leukocytter > 11 000/mm3. 27 % av pasientene har lav risiko Khorana-skåre (skåre 0) som er 0,8 % forekomst av VTE, 60,2 % med middels risiko (Khorana-skåre på 1-2) som er 1,8 % forekomst av VTE og 12,8 % høy risiko (Khorana-score ≥ 3) som er 7,1 % risiko for VTE. Merk at frekvensen av okkult VTE hos pasienter med høy risiko er omtrent 9 % i en kohort på 35 pasienter.

Målet med studien er å beskrive andelen VTE hos pasienter med kreft som presenterer en COVID-19-infeksjon.

Vi anslår at det trengs førti pasienter for å ha en hensiktsmessig oversikt over forekomsten hos COVID-19-pasienter. For å sammenligne med en lignende ikke-infisert kohort vil etterforskere også inkludere pasienter med kreft testet negative for COVID-19 i samme periode (så snart som mulig vil en serologi bli brukt deretter for å bekrefte det). Alle pasienter med kreft testet negativt for COVID-19 vil bli inkludert. Etterforskere anslår at det trengs 80 pasienter for å ha en passende oversikt over frekvensen av VTE i kontrollkohorten. Denne negative kohorten vil bli testet videre med serologi så snart den er tilgjengelig, for å sjekke om de ble testet som falsk negative.