Apalutamid plus Cetrelimab bei Patienten mit behandlungsbedingtem kleinzelligem neuroendokrinem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Diagnose ein histologisch bestätigtes Prostata-Adenokarzinom mit nachfolgender Entwicklung eines metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebses haben. Prostata-Adenokarzinom mit neuroendokrinen Merkmalen (z. positive Chromogranin- und/oder Synaptophysin-Expression durch IHC) ist erlaubt.
2. Nachweis einer Krankheitsprogression (PD) durch PSA und/oder radiologische Progression durch die Kriterien der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3 (PCWG3) zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
3. Vorherige Progression unter mindestens einem Androgen-Signalweg-Hemmer (z. Abirateronacetat, Apalutamid, Enzalutamid, Darolutamid). Die Behandlung mit einem vorherigen Androgen-Signalweg-Hemmer kann entweder bei kastrationssensitivem Prostatakrebs (CSPC) und/oder CRPC eingeleitet worden sein.
4. Die Patienten müssen hinsichtlich des primären Endpunkts des zusammengesetzten Ansprechens auswertbar sein und während des Screenings entweder ein prostataspezifisches Antigen (PSA) im Serum > 2 ng/ml und/oder eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien aufweisen.

5. Die Teilnehmer müssen einen klinischgenomischen Nachweis für einen behandlungsbedingten kleinzelligen neuroendokrinen Prostatakrebs haben, wie er durch einen oder mehrere der folgenden Punkte definiert ist:

   1. Histologischer Nachweis eines kleinzelligen neuroendokrinen Prostatakrebses bei der Bewertung von kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC)-Gewebe durch zentralisierte pathologische Überprüfung und/oder
   2. Vorhandensein einer Loss-of-Function-Mutation oder Deletion des Retinoblastom (RB1)-Gens auf einer von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) genehmigten Genomsequenzierungsplattform. Entweder monoallelische oder biallelische Mutationen in RB1 sind erlaubt.
6. Nicht mehr als eine frühere Linie einer Taxan-basierten Chemotherapie, die bei metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) verabreicht wurde. Eine im kastrationssensitiven Setting verabreichte Chemotherapie wird nicht auf diese Grenze angerechnet. Vorheriges Carboplatin ist erlaubt und zählt nicht als zusätzliche Therapielinie, wenn es zusammen mit Taxan verabreicht wird.
7. Kastrierter Serum-Testosteronspiegel bei Studieneintritt (<50 ng/dL). Patienten ohne vorherige bilaterale Orchiektomie müssen für die Dauer der Studie mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analogon behandelt werden.

8. Keine anderen systemischen Antikrebstherapien außer LHRH-Analogon innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Studienbehandlung verabreicht. Unerwünschte Ereignisse (AEs) im Zusammenhang mit einer vorherigen Krebsbehandlung müssen sich auf Grad <= 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und Grad <= 2 Neuropathie.

   A. Patienten, die vor Studieneintritt Apalutamid erhalten haben, können die Behandlung mit ihrer aktuellen Apalutamid-Dosis fortsetzen, ohne dass eine Auswaschphase erforderlich ist.

9. Alter >= 18 Jahre
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (Karnofsky-Leistungsstatus >= 70 %)

11. Demonstriert eine angemessene Organfunktion wie unten definiert:

    1. Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/Mikroliter (mcl)
    2. Blutplättchen >= 100.000/μl
    3. Hämoglobin >= 9,0 g/dl
    4. Gesamtbilirubin <= 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es ist aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht und das direkte Bilirubin liegt innerhalb der normalen Grenzen
    5. Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) <= 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (<= 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
    6. Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) <= 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (<= 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
    7. Serumkreatinin <= 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
12. Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und die Bereitschaft, es zu unterzeichnen.

13. Die Patientinnen müssen zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 5 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden und kein Sperma zu spenden. Zu einer angemessenen Empfängnisverhütung gehören:

    1. Sexuell aktive Patientinnen sollten ihre Partnerin als gebärfähig betrachten, wenn sie eine Menarche hatte und nicht postmenopausal ist (definiert als Amenorrhoe > 24 aufeinanderfolgende Monate) oder sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen hat.
    2. Auch Teilnehmer, die sich einer Vasektomie unterzogen haben, sollten dennoch eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden.
    3. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören hormonelle Kombinationen (Östrogen + Progesteron) oder Progesteron nur oral verabreicht, injiziert oder implantiert; Intrauterinpessar (IUP), nicht-hormonelle intrauterine Systeme (IUS), Tubenligatur, Vasektomie und vollständige sexuelle Abstinenz.
14. Die Patienten müssen bereit sein, sich während des Screenings einer metastatischen Tumorbiopsie zu unterziehen, wenn zuvor keine Biopsie durchgeführt wurde. Wenn keine metastatische Läsion für eine Tumorbiopsie sicher zugänglich ist, wird auf diese Anforderung verzichtet. Knochen- oder Weichteilläsion ist zulässig, Weichteilgewebe wird jedoch Vorrang eingeräumt. Wenn einem Patienten Archivgewebe innerhalb von 90 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1 (C1D1) entnommen wurde, wird auf die Anforderung einer frischen Tumorbiopsie verzichtet.

Ausschlusskriterien:

1. Kleinzelliges De-novo-Karzinom der Prostata.
2. Hat an einer Studie mit einem Prüfprodukt teilgenommen und innerhalb von 2 Wochen nach C1D1 eine Studienbehandlung erhalten oder ein Prüfgerät verwendet, das nicht im Protokoll angegeben ist.
3. Überempfindlichkeit gegen Cetrelimab, Apalutamid oder einen der sonstigen Bestandteile.
4. Hat innerhalb von 2 Wochen nach C1D1 eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (<= 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) zulässig.
5. Erhalt von Cetrelimab oder einem anderen Immun-Checkpoint-Inhibitor, der auf PD-1/PD-L1 und/oder zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA-4) abzielt (z. Pembrolizumab, Nivolumab, Ipilimumab). Eine Vorbehandlung mit Sipuleucel-T ist erlaubt.
6. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Patienten, die wöchentlich Methotrexat in niedriger Dosis oral einnehmen, sind erlaubt. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) oder Behandlung mit Arzneimitteln (z. B. Methimazol, Neomercazol, Carbimazol usw.), die dazu dienen, die Bildung von Schilddrüsenhormonen durch eine Schilddrüsenüberfunktion (z. B. bei Morbus Basedow) zu verringern, wird nicht als Form der systemischen Behandlung einer Autoimmunerkrankung angesehen.
7. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen. Der Impfstoff gegen Coronavirus-2019 (COVID-19) ist erlaubt.
8. Personen mit gleichzeitiger Zweitmalignomität, die bei Studieneintritt eine aktive Behandlung benötigen, die die Sicherheits- oder Wirksamkeitsendpunkte beeinflussen könnte. Nicht-Melanom-Hautkrebs, nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs und andere Karzinome in situ sind zulässige Ausnahmen.

9. Herzzustand, definiert als einer oder mehrere der folgenden Punkte:

   1. Unkontrollierte supraventrikuläre Arrhythmie oder ventrikuläre Arrhythmie, die eine Behandlung erfordert
   2. New York Heart Association (NYHA) dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV
   3. Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärem Unfall innerhalb von 6 Monaten vor C1D1
   4. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (SBP) >= 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) >= 100 mmHg. Behandlung und erneutes Screening sind zulässig.
10. Vorgeschichte von Krampfanfällen oder prädisponierender Zustand (z. Hirnmetastasen). Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Krampfschwelle senken, müssen mindestens 4 Wochen vor C1D1 abgesetzt werden.
11. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie mit einer Prednison-Äquivalentdosis von> 10 mg täglich oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
12. Personen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet (Screening nicht erforderlich, wenn keine Risikofaktoren vorliegen).
13. Bei Teilnehmern mit Nachweis einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) (positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-C-Antikörper (HBcAb)) darf die HBV-Viruslast zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung nicht nachweisbar sein (Screening nicht erforderlich ohne Risikofaktoren).
14. Chronisch aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als positive Viruslast (Screening nicht erforderlich, wenn keine Risikofaktoren vorliegen).
15. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
16. Gastrointestinale Störung, die die Resorption beeinträchtigt.
17. Hat eine aktive Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 erfordert.
18. Verwendung einer verbotenen Begleitmedikation innerhalb von 7 Tagen nach C1D1. Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Krampfschwelle senken, müssen mindestens 4 Wochen vor C1D1 abgesetzt werden.
19. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor C1D1. Kleinere Eingriffe wie Biopsien, Zahnchirurgie, Kataraktchirurgie oder ambulante Eingriffe sind erlaubt
20. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
21. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.