Apalutamide Plus Cetrelimab potilailla, joilla on hoitoa alkava pienisoluinen neuroendokriininen eturauhassyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma diagnoosihetkellä, jonka jälkeen kehittyy metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä. Eturauhasen adenokarsinooma, jossa on neuroendokriinisia piirteitä (esim. positiivinen kromograniinin ja/tai synaptofysiinin ekspressio IHC:llä) on sallittu.
2. Todisteet sairauden etenemisestä (PD) PSA:n perusteella ja/tai radiografisesta etenemisestä eturauhassyövän kliinisen työryhmän 3 (PCWG3) kriteerien mukaan tutkimukseen osallistumishetkellä.
3. Aiempi eteneminen vähintään yhdellä androgeenisignaalin estäjällä (esim. abirateroniasetaatti, apalutamidi, entsalutamidi, darolutamidi). Hoito aiemmalla androgeenisignaloinnin estäjällä on saatettu aloittaa joko kastraatioherkässä eturauhassyövässä (CSPC) ja/tai CRPC:ssä.
4. Potilaiden tulee olla arvioitavissa yhdistetyn vasteen ensisijaisen päätetapahtuman suhteen, ja heillä on oltava joko seerumin eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) > 2 ng/ml seulonnan aikana ja/tai mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteereillä.

5. Osallistujilla on oltava kliinisiä todisteita hoidosta syntyvästä pienisoluisesta neuroendokriinisesta eturauhassyövästä, joka on määritelty yhdellä tai useammalla seuraavista:

   1. Pienisoluisen neuroendokriinisen eturauhassyövän histologiset todisteet kastraattiresistentin eturauhassyövän (CRPC) kudoksen arvioinnista keskitetyllä patologian arvioinnilla ja/tai
   2. Toiminnan menetysmutaatio tai retinoblastooma (RB1) -geenin deleetio Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -hyväksytyllä genomi-sekvensointialustalla. Joko monoalleeliset tai kaksialleeliset mutaatiot RB1:ssä ovat sallittuja.
6. Enintään yksi aikaisempi taksaanipohjainen kemoterapiasarja annettu metastaattisen kastraattiresistentin eturauhassyövän (mCRPC) yhteydessä. Kastraatioherkässä ympäristössä annettu kemoterapia ei lasketa tähän rajaan. Aiempi karboplatiini on sallittu, eikä sitä lasketa lisähoitolinjaksi, kun sitä annetaan yhdessä taksaanin kanssa.
7. Seerumin testosteronin kastraattitaso tutkimuksen alkaessa (<50 ng/dl). Potilaiden, joilla ei ole aiempaa molemminpuolista orkiektomiaa, on jatkettava luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) analogiahoitoa tutkimuksen ajan.

8. Mitään muita systeemisiä syöpähoitoja ei annettu LHRH-analogin lisäksi 14 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen tutkimushoidon aloittamista. Aiempaan syöpähoitoon liittyvien haittavaikutusten (AE) on täytynyt toipua asteeseen <= 1, lukuun ottamatta asteen hiustenlähtöä ja asteen <= 2 neuropatiaa.

   a. Potilaat, jotka saavat apalutamidia ennen tutkimukseen tuloa, voivat jatkaa hoitoa nykyisellä apalutamidiannostasolla ilman, että he tarvitsevat poistumisjaksoa.

9. Ikä >= 18 vuotta
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​<= 1 (Karnofskyn suorituskykytila ​​>= 70 %)

11. Osoittaa riittävän elimen toiminnan alla määritellyllä tavalla:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mikrolitra (mcl)
    2. Verihiutaleet >= 100 000/mcl
    3. Hemoglobiini >= 9,0 g/dl
    4. Kokonaisbilirubiini <= 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN), ellei se ole kohonnut Gilbertin oireyhtymästä ja suora bilirubiini on normaalirajojen sisällä
    5. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasi (SGOT)) <=3 x normaalin yläraja (<= 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa)
    6. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT)) <=3 x normaalin yläraja (<= 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa)
    7. Seerumin kreatiniini <= 1,5 x normaalin laitoksen yläraja
12. Kyky ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja halukkuus allekirjoittaa se.

13. Potilaiden on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ja olemaan luovuttamatta siittiöitä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen aikana ja 5 kuukautta viimeisen tutkimushoidon jälkeen. Riittävä ehkäisy sisältää:

    1. Seksuaalisesti aktiivisten potilaiden tulee katsoa naispuolisen kumppaninsa olevan hedelmällisessä iässä, jos hänellä on ollut kuukautiset ja hän ei ole postmenopausaalisessa (määritelty kuukautiskierroksi > 24 peräkkäistä kuukautta) tai hänelle ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia.
    2. Jopa osallistujien, joille on tehty vasektomia, tulee silti käyttää hyväksyttävää ehkäisymenetelmää.
    3. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat hormonaaliset yhdistelmät (estrogeeni + progesteroni) tai progesteroni, joka annetaan vain suun kautta, ruiskeena tai implantoituna; kohdunsisäinen laite (IUD), ei-hormonaaliset kohdunsisäiset järjestelmät (IUS), munanjohtimien ligaation, vasektomia ja täydellinen seksuaalinen pidättyvyys.
14. Potilaiden on oltava valmiita ottamaan metastaattisen kasvaimen biopsia seulonnan aikana, jos biopsiaa ei ole aiemmin tehty. Jos etäpesäkkeitä ei ole turvallisesti saatavilla kasvainbiopsialle, tätä vaatimusta ei vaadita. Luu- tai pehmytkudosvauriot ovat sallittuja, mutta pehmytkudokset asetetaan etusijalle. Jos potilaalla on arkistokudosta, joka on saatu 90 päivän kuluessa syklin 1 päivä 1:stä (C1D1), tuoreen kasvaimen biopsiaa ei vaadita.

Poissulkemiskriteerit:

1. De novo eturauhasen pienisolusyöpä.
2. On osallistunut tutkimustuotteen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt muuta kuin protokollassa määriteltyä tutkimuslaitetta 2 viikon sisällä C1D1:stä.
3. Yliherkkyys setrelimabille, apalutamidille tai jollekin sen apuaineelle.
4. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä C1D1:stä. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Yhden viikon huuhtoutumisaika sallitaan palliatiivisessa säteilyssä (<=2 viikkoa sädehoitoa) ei-keskushermoston (CNS) sairauteen.
5. Aiemman setrelimabin tai muun immuunitarkistuspisteen estäjän vastaanotto, joka kohdistuu PD-1/PD-L1:een ja/tai sytotoksiseen T-lymfosyyttiin liittyvään proteiiniin 4 (CTLA-4) (esim. pembrolitsumabi, nivolumabi, ipilimumabi). Aiempi hoito sipuleucel-T:llä on sallittu.
6. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö). Potilaat, jotka saavat pieniä annoksia suun kautta viikoittain metotreksaattia, ovat sallittuja. Korvaushoito (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) tai hoito lääkkeillä (esim. metimatsolia, neomerkatsolia, karbimatsolia jne.), jotka vähentävät kilpirauhashormonin tuotantoa hypertoiminnassa kilpirauhasessa (esim. Gravesin taudissa), ei pidetä autoimmuunisairauden systeemisen hoidon muotona.
7. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. Koronavirus-2019 (COVID-19) -rokote on sallittu.
8. Henkilöt, joilla on samanaikainen toinen pahanlaatuinen kasvain, jotka vaativat aktiivista hoitoa tutkimukseen tullessa, mikä saattaa vaikuttaa turvallisuuteen tai tehokkuuteen. Ei-melanooma-ihosyöpä, ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä ja muut in situ -karsinoomat ovat sallittuja poikkeuksia.

9. Sydänsairaus, joka määritellään yhdeksi tai useammaksi seuraavista:

   1. Hallitsematon supraventrikulaarinen rytmihäiriö tai hoitoa vaativa ventrikulaarinen rytmihäiriö
   2. New York Heart Associationin (NYHA) kongestiivinen sydämen vajaatoiminta luokka III tai IV
   3. Epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö 6 kuukauden aikana ennen C1D1:tä
   4. Hallitsematon hypertensio määritellään systoliseksi verenpaineeksi (SBP) >= 160 mmHg ja/tai diastoliseksi paineeksi (DBP) >= 100 mmHg. Hoito ja uusintatarkastus ovat sallittuja.
10. Aiempi kohtaus tai altistava tila (esim. aivometastaasit). Lääkkeet, joiden tiedetään alentavan kohtauskynnystä, on lopetettava vähintään 4 viikkoa ennen C1D1:tä.
11. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa prednisonia vastaavalla annoksella > 10 mg päivässä tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
12. Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet henkilöt, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen (seulonta ei vaadita riskitekijöiden puuttuessa).
13. Osallistujilla, joilla on todisteita kroonisesta hepatiitti B -viruksen (HBV) -infektiosta (positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja/tai hepatiitti C -vasta-aine (HBcAb)), HBV-viruskuormaa ei saa olla havaittavissa tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä (seulontaa ei vaadita). riskitekijöiden puuttuessa).
14. Krooninen aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio määritellään positiiviseksi viruskuormitukseksi (seulonta ei vaadita riskitekijöiden puuttuessa).
15. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
16. Ruoansulatuskanavan häiriö, joka vaikuttaa imeytymiseen.
17. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä (IV) antibioottia 7 päivän sisällä ennen C1D1:tä.
18. Kielletyn samanaikaisen lääkkeen käyttö 7 päivän sisällä C1D1:stä. Lääkkeet, joiden tiedetään alentavan kohtauskynnystä, on lopetettava vähintään 4 viikkoa ennen C1D1:tä.
19. Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen C1D1:tä. Pienet toimenpiteet, kuten biopsiat, hammaskirurgia, kaihileikkaus tai avohoitotoimenpiteet, ovat sallittuja
20. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
21. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.