Apalutamid plus cetrelimab u pacientů s malobuněčným neuroendokrinním karcinomem prostaty vznikajícím při léčbě

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí mít v době diagnózy histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty s následným rozvojem metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Adenokarcinom prostaty s neuroendokrinními rysy (např. pozitivní exprese chromograninu a/nebo synaptofyzinu pomocí IHC) je povolena.
2. Důkaz progrese onemocnění (PD) na základě PSA a/nebo radiografické progrese podle kritérií pracovní skupiny 3 pro klinické studie rakoviny prostaty (PCWG3) v ​​době vstupu do studie.
3. Předchozí progrese na alespoň jednom inhibitoru androgenní signalizace (např. abirateron acetát, apalutamid, enzalutamid, darolutamid). Léčba předchozím inhibitorem androgenní signalizace mohla být zahájena buď u kastračně senzitivního karcinomu prostaty (CSPC) a/nebo CRPC.
4. Pacienti musí být hodnotitelní z hlediska primárního koncového bodu složené odpovědi a musí mít buď sérový prostatický specifický antigen (PSA) > 2 ng/ml během screeningu a/nebo měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.

5. Účastníci musí mít klinicko-genomický důkaz o léčbě malobuněčného neuroendokrinního karcinomu prostaty, jak je definován jedním nebo více z následujících:

   1. Histologický důkaz malobuněčného neuroendokrinního karcinomu prostaty při hodnocení tkáně kastrovaného karcinomu prostaty (CRPC) centralizovaným patologickým přehledem a/nebo
   2. Přítomnost mutace se ztrátou funkce nebo delece genu retinoblastomu (RB1) na platformě pro genomové sekvenování schválené CLIA (Clinical Laboratory Improvement Addments). Jsou povoleny buď monoalelické nebo bialelické mutace v RB1.
6. Ne více než jedna předchozí linie chemoterapie na bázi taxanu podávaná u metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (mCRPC). Chemoterapie podávaná v prostředí citlivém na kastraci se do tohoto limitu nezapočítává. Předchozí karboplatina je povolena a nepočítá se jako další linie terapie, pokud je podávána společně s taxanem.
7. Kastrační hladina sérového testosteronu při vstupu do studie (<50 ng/dl). Pacienti bez předchozí bilaterální orchiektomie musí zůstat na léčbě analogem luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRH) po dobu trvání studie.

8. Žádné jiné systémové protinádorové terapie podávané kromě analogu LHRH během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před zahájením studijní léčby. Nežádoucí příhody (AE) související s předchozí protirakovinnou léčbou se musí zotavit na stupeň <= 1 s výjimkou jakékoli alopecie stupně a neuropatie <= 2 stupně.

   A. Pacienti užívající apalutamid před vstupem do studie mohou pokračovat v léčbě při jejich současné hladině dávky apalutamidu bez požadavku na vymývací období.

9. Věk >= 18 let
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (stav výkonnosti Karnofsky >= 70 %)

11. Prokazuje adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže:

    1. Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mikrolitr (mcL)
    2. Krevní destičky >= 100 000/mcl
    3. Hemoglobin >= 9,0 g/dl
    4. Celkový bilirubin <= 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud není zvýšen v důsledku Gilbertova syndromu a přímý bilirubin je v normálních mezích
    5. Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) <=3 x institucionální horní hranice normálu (<= 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz)
    6. Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT)) <=3 x institucionální horní hranice normálu (<= 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz)
    7. Sérový kreatinin <= 1,5 x ústavní horní hranice normálu
12. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat.

13. Pacienti musí souhlasit s tím, že budou používat vhodnou antikoncepci a nebudou darovat sperma před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 5 měsíců po posledním podání studijní léčby. Adekvátní antikoncepce zahrnuje:

    1. Pacientky, které jsou sexuálně aktivní, by měly svou partnerku považovat za plodnou, pokud prodělala menarche a není postmenopauzální (definovaná jako amenorea > 24 po sobě jdoucích měsíců) nebo neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci.
    2. Dokonce i účastníci, kteří podstoupili vasektomii, by měli stále používat přijatelnou metodu antikoncepce.
    3. Přijatelné metody antikoncepce zahrnují hormonální kombinovanou (estrogen + progesteron) nebo pouze progesteron podávaný perorálně, injekčně nebo implantovaný; nitroděložní tělísko (IUD), nehormonální nitroděložní systémy (IUS), podvázání vejcovodů, vazektomie a úplná sexuální abstinence.
14. Pacienti musí být ochotni podstoupit biopsii metastatického nádoru během screeningu, pokud předtím nebyla provedena žádná biopsie. Není-li žádná metastatická léze bezpečně dostupná pro biopsii nádoru, tento požadavek se zruší. Léze kostí nebo měkkých tkání jsou povoleny, ale prioritou budou měkké tkáně. Pokud má pacient archivní tkáň získanou do 90 dnů od cyklu 1 den 1 (C1D1), požadavek na čerstvou biopsii nádoru nebude vyžadován.

Kritéria vyloučení:

1. De novo malobuněčný karcinom prostaty.
2. Účastnil se studie zkoumaného produktu a dostal studijní léčbu nebo použil zkušební zařízení jiné než ty, které jsou uvedeny v protokolu, během 2 týdnů od C1D1.
3. Hypersenzitivita na cetrelimab, apalutamid nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
4. Podstoupil předchozí radioterapii během 2 týdnů po C1D1. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (<=2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní omývání.
5. Příjem předchozího cetrelimabu nebo jiného inhibitoru imunitního kontrolního bodu cíleného na PD-1/PD-L1 a/nebo cytotoxický protein 4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4) (např. pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab). Předchozí ošetření sipuleucelem-T je povoleno.
6. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Pacienti s nízkou dávkou perorálního metotrexátu jednou týdně jsou povoleni. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) nebo léčba léky (např. methimazol, neomercazol, karbimazol atd.), které fungují tak, že snižují tvorbu hormonu štítné žlázy hyperfunkční štítnou žlázou (např. u Gravesovy choroby), nejsou považovány za formu systémové léčby autoimunitního onemocnění.
7. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Vakcína proti koronaviru 2019 (COVID-19) je povolena.
8. Jedinci se souběžnou druhou malignitou vyžadující aktivní léčbu při vstupu do studie, která by mohla ovlivnit koncové body bezpečnosti nebo účinnosti. Nemelanomová rakovina kůže, neinvazivní rakovina močového měchýře a další karcinomy in situ jsou povolenými výjimkami.

9. Srdeční stav definovaný jako jeden nebo více z následujících:

   1. Nekontrolovaná supraventrikulární arytmie nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu
   2. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
   3. Anamnéza nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo cerebrovaskulární příhody během 6 měsíců před C1D1
   4. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický TK (SBP) >= 160 mm Hg a/nebo diastolický TK (DBP) >= 100 mm Hg. Léčba a opakované vyšetření jsou povoleny.
10. Anamnéza záchvatu nebo predispozičního stavu (např. metastázy v mozku). Léky, o kterých je známo, že snižují práh záchvatů, musí být vysazeny nejméně 4 týdny před C1D1.
11. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy v dávce ekvivalentní prednisonu > 10 mg denně nebo jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
12. Pro tuto studii jsou způsobilí jedinci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou zátěží během 6 měsíců (screening není vyžadován při absenci rizikových faktorů).
13. U účastníků s průkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo protilátka proti hepatitidě C (HBcAb)) musí být virová zátěž HBV v době zápisu do studie nezjistitelná (nevyžaduje se screening při absenci rizikových faktorů).
14. Chronická aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) definovaná jako pozitivní virová nálož (screening není vyžadován při absenci rizikových faktorů).
15. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
16. Gastrointestinální porucha ovlivňující absorpci.
17. Má aktivní infekci vyžadující intravenózní (IV) antibiotika během 7 dnů před C1D1.
18. Užívání zakázaných souběžných léků do 7 dnů od C1D1. Léky, o kterých je známo, že snižují práh záchvatů, musí být vysazeny nejméně 4 týdny před C1D1.
19. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před C1D1. Drobné výkony včetně biopsií, zubní chirurgie, operace šedého zákalu nebo ambulantní výkon jsou povoleny
20. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
21. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.