Apalutamid plus cetrelimab u pacjentów z drobnokomórkowym neuroendokrynnym rakiem gruczołu krokowego w nagłym przypadku leczenia

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzonego gruczolakoraka prostaty w momencie rozpoznania, z późniejszym rozwojem przerzutowego raka prostaty opornego na kastrację. Gruczolakorak prostaty o cechach neuroendokrynnych (np. dopuszczalna jest dodatnia ekspresja chromograniny i/lub synaptofizyny metodą IHC).
2. Dowód progresji choroby (PD) na podstawie PSA i/lub progresji radiograficznej na podstawie kryteriów Grupy Roboczej 3 ds. Badań Klinicznych nad Rakiem Prostaty (PCWG3) w momencie włączenia do badania.
3. Wcześniejsza progresja na co najmniej jednym inhibitorze sygnalizacji androgenowej (np. octan abirateronu, apalutamid, enzalutamid, darolutamid). Leczenie wcześniejszym inhibitorem sygnalizacji androgenowej mogło zostać rozpoczęte w przypadku wrażliwego na kastrację raka gruczołu krokowego (CSPC) i/lub CRPC.
4. Pacjenci muszą nadawać się do oceny pod kątem pierwszorzędowego punktu końcowego złożonej odpowiedzi i muszą mieć antygen swoisty dla prostaty (PSA) w surowicy > 2 ng/ml podczas badania przesiewowego i/lub mierzalną chorobę według kryteriów RECIST 1.1.

5. Uczestnicy muszą posiadać kliniczno-genomiczne dowody na pojawienie się w trakcie leczenia drobnokomórkowego neuroendokrynnego raka prostaty, zgodnie z definicją za pomocą jednego lub więcej z następujących kryteriów:

   1. Histologiczne dowody drobnokomórkowego neuroendokrynnego raka gruczołu krokowego na podstawie oceny tkanki raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC) za pomocą scentralizowanego przeglądu patologicznego i/lub
   2. Obecność mutacji powodującej utratę funkcji lub delecji genu Retinoblastoma (RB1) na platformie sekwencjonowania genomowego zatwierdzonej przez poprawki do laboratorium klinicznego (CLIA). Dozwolone są mutacje monoalleliczne lub bialleliczne w RB1.
6. Nie więcej niż jedna wcześniejsza linia chemioterapii opartej na taksanie podana w przypadku raka gruczołu krokowego opornego na kastrację z przerzutami (mCRPC). Chemioterapia stosowana w warunkach wrażliwych na kastrację nie wlicza się do tego limitu. Wcześniejsza karboplatyna jest dozwolona i nie liczy się jako dodatkowa linia terapii, jeśli jest podawana w połączeniu z taksanem.
7. Kastracyjny poziom testosteronu w surowicy na początku badania (<50 ng/dl). Pacjenci bez wcześniejszej obustronnej orchiektomii muszą pozostać na leczeniu analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) przez cały czas trwania badania.

8. Żadne inne ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe nie były podawane poza analogiem LHRH w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Zdarzenia niepożądane (AE) związane z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym musiały ustąpić do stopnia <= 1, z wyjątkiem łysienia dowolnego stopnia i neuropatii stopnia <= 2.

   A. Pacjenci otrzymujący apalutamid przed włączeniem do badania mogą kontynuować leczenie przy obecnym poziomie dawki apalutamidu bez wymogu okresu wypłukiwania.

9. Wiek >= 18 lat
10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1 (stan sprawności wg Karnofsky'ego >= 70%)

11. Wykazuje odpowiednią funkcję narządów zgodnie z poniższą definicją:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/mikrolitr (ml)
    2. Płytki >= 100 000/ml
    3. Hemoglobina >= 9,0 g/dl
    4. Bilirubina całkowita <= 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce, chyba że jest podwyższona z powodu zespołu Gilberta, a bilirubina bezpośrednia mieści się w granicach normy
    5. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) <=3 x górna granica normy w danej placówce (<=5 x górna granica normy w obecności przerzutów do wątroby)
    6. Aminotransferaza alaninowa (AlAT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (SGPT)) <=3 x górna granica normy w danej placówce (<=5 x górna granica normy w obecności przerzutów do wątroby)
    7. Stężenie kreatyniny w surowicy <= 1,5 x instytucjonalna górna granica normy
12. Zdolność zrozumienia pisemnego dokumentu świadomej zgody i gotowość do jego podpisania.

13. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji i nieoddawanie nasienia przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 5 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Odpowiednia antykoncepcja obejmuje:

    1. Pacjentki aktywne seksualnie powinny uznać swoją partnerkę za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli wystąpiła u niej pierwsza miesiączka i nie jest po menopauzie (zdefiniowana jako brak miesiączki > 24 kolejnych miesięcy) lub nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej.
    2. Nawet uczestnicy, którzy przeszli wazektomię, powinni nadal stosować akceptowalną metodę antykoncepcji.
    3. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują złożone hormonalne (estrogeny + progesteron) lub progesteron podawane wyłącznie doustnie, w zastrzykach lub wszczepione; wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), niehormonalne systemy wewnątrzmaciczne (IUS), podwiązanie jajowodów, wazektomia i całkowita abstynencja seksualna.
14. Pacjenci muszą być chętni do poddania się biopsji guza przerzutowego podczas badania przesiewowego, jeśli wcześniej nie wykonano żadnej biopsji. Jeśli żadna zmiana przerzutowa nie jest bezpiecznie dostępna do biopsji guza, wymóg ten zostanie zniesiony. Dozwolone są uszkodzenia kości lub tkanek miękkich, ale priorytetem będą tkanki miękkie. Jeśli pacjent ma archiwalną tkankę uzyskaną w ciągu 90 dni od dnia 1 cyklu 1 (C1D1), wymóg świeżej biopsji guza zostanie zniesiony.

Kryteria wyłączenia:

1. Rak drobnokomórkowy gruczołu krokowego de novo.
2. Brał udział w badaniu badanego produktu i otrzymał badane leczenie lub używał eksperymentalnego urządzenia innego niż określone w protokole w ciągu 2 tygodni od C1D1.
3. Nadwrażliwość na cetrelimab, apalutamid lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
4. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od C1D1. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (<=2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN).
5. Otrzymanie wcześniej cetrelimabu lub innego inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego ukierunkowanego na PD-1/PD-L1 i (lub) cytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4 (CTLA-4) (np. pembrolizumab, niwolumab, ipilimumab). Dozwolone jest wcześniejsze leczenie sipuleucelem-T.
6. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Dozwolone jest przyjmowanie małych dawek doustnego metotreksatu raz w tygodniu. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) lub leczenie lekami (np. metimazol, neomerkazol, karbimazol itp.), których działanie polega na zmniejszeniu wytwarzania hormonu tarczycy przez nadczynność tarczycy (np. w chorobie Gravesa-Basedowa), nie jest uważana za formę ogólnoustrojowego leczenia choroby autoimmunologicznej.
7. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Dozwolona jest szczepionka przeciwko koronawirusowi 2019 (COVID-19).
8. Osoby z równoczesnym drugim nowotworem złośliwym wymagającym aktywnego leczenia na początku badania, które może mieć wpływ na punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa lub skuteczności. Nieczerniakowy rak skóry, nieinwazyjny rak pęcherza moczowego i inne raki in situ są dopuszczalnymi wyjątkami.

9. Stan serca zdefiniowany jako jeden lub więcej z poniższych:

   1. Niekontrolowana arytmia nadkomorowa lub arytmia komorowa wymagająca leczenia
   2. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg New York Heart Association (NYHA).
   3. Historia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego lub incydentu naczyniowo-mózgowego w ciągu 6 miesięcy przed C1D1
   4. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako skurczowe BP (SBP) >= 160 mm Hg i/lub rozkurczowe BP (DBP) >= 100 mm Hg. Dozwolone jest leczenie i ponowne badanie przesiewowe.
10. Historia napadu lub stanu predysponującego (np. przerzuty do mózgu). Leki, o których wiadomo, że obniżają próg drgawkowy, należy odstawić co najmniej 4 tygodnie przed wystąpieniem C1D1.
11. Ma rozpoznany niedobór odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową w dawce równoważnej prednizonowi > 10 mg na dobę lub inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
12. Osoby zakażone ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania (badanie przesiewowe nie jest wymagane w przypadku braku czynników ryzyka).
13. W przypadku uczestników z dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HBcAb)), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne w momencie włączenia do badania (badanie przesiewowe nie jest wymagane) przy braku czynników ryzyka).
14. Przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) zdefiniowane jako dodatnie miano wirusa (badanie przesiewowe nie jest wymagane w przypadku braku czynników ryzyka).
15. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
16. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe wpływające na wchłanianie.
17. Ma aktywną infekcję wymagającą dożylnego (IV) antybiotyku w ciągu 7 dni przed C1D1.
18. Jednoczesne stosowanie zabronionego leku w ciągu 7 dni od C1D1. Leki, o których wiadomo, że obniżają próg drgawkowy, należy odstawić co najmniej 4 tygodnie przed wystąpieniem C1D1.
19. Poważna operacja w ciągu 28 dni przed C1D1. Dozwolone są drobne zabiegi, w tym biopsje, chirurgia stomatologiczna, chirurgia zaćmy lub zabiegi ambulatoryjne
20. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
21. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.