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Sicherheit und Wirksamkeit von intrathekalem Rituximab bei Patienten mit Multipler Sklerose

1. Oktober 2021 aktualisiert von: Ivan S Moiseev, St. Petersburg State Pavlov Medical University

Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit der pathogenetischen Therapie von Multipler Sklerose und anderen Autoimmunerkrankungen mit intrathekalem Rituximab

In Anbetracht der gesammelten Daten zur Pathogenese der Multiplen Sklerose, die auf eine bedeutende Rolle von B-Zellen beim Fortschreiten der Krankheit hinweisen, kann die Verwendung von monoklonalen Antikörpern gegen das CD20-Antigen, die intrathekal verabreicht werden, um eine ausreichende B-Lymphodepletion in den Barrieregeweben zu erreichen, die Dauer verlängern des rezidivfreien Verlaufs von Autoimmunerkrankungen, stoppen deren Fortschreiten und verhindern auch einen klinischen Rückfall, wenn Gedächtnis-B-Zellen nachgewiesen werden.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch fortschreitende autoimmunvermittelte entzündliche demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die sich klinisch durch eine beeinträchtigte sensorische Motorik und kognitive Beeinträchtigung manifestiert. In der Pathogenese der MS leisten T-Zellen den Hauptbeitrag zum Prozess der entzündlichen Demyelinisierung; die gesammelten Daten zur Pathogenese der MS weisen jedoch auf eine bedeutende Rolle der B-Zellen beim Fortschreiten der Erkrankung hin. Zusätzlich zur Differenzierung zu Plasmazellen, die Autoantikörper produzieren, stimulieren B-Lymphozyten die T-Zellaktivität durch Antigenpräsentation, Produktion proinflammatorischer Zytokine, die eine Demyelinisierung auslösen, und Differenzierung zu Gedächtnis-B-Zellen, die die Autoproliferation von CD4 + -T-Zellen fördern. Das Vorhandensein von "oligoklonalen Banden" in der Zerebrospinalflüssigkeit und Demyelinisierungsplaques des Hirngewebes bei MS-Patienten ist das Ergebnis einer anhaltenden intrathekalen klonalen Expansion verschiedener B-Zellpopulationen, die zur Produktion von autoreaktiven Antikörpern beitragen. Daher sind B-Zellen im Zentralnervensystem, die durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) geschützt sind und infolgedessen aufgrund der begrenzten Durchdringung der BHS durch immunsuppressive Medikamente nicht vollständig ausgerottet werden, ein potenzielles Ziel für die Behandlung von Patienten mit MS. Die Depletion von B-Zellen durch den Einsatz von monoklonalen Antikörpern gegen das CD20-Antigen, das überwiegend auf reifen B-Lymphozyten exprimiert wird, ist eine vielversprechende Richtung in der Therapie von Autoimmunerkrankungen. Der am leichtesten verfügbare monoklonale Anti-CD20-Antikörper ist Rituximab. Die verfügbaren Daten aus zahlreichen Studien zur Anwendung von intravenösem Rituximab haben eine Abnahme der MR-Aktivität und der klinischen Aktivität bei Patienten mit RRMS gezeigt. Gleichzeitig beeinflusst Rituximab die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit PPMS und SPMS mit langer Krankheitsgeschichte nicht, wahrscheinlich aufgrund einer unzureichenden Antikörperkonzentration in intakter BHS im ZNS-Gewebe, das von tertiären Lymphfollikeln betroffen ist, da das Verhältnis der Rituximab-Konzentration in CSF und Serum nach intravenöser Infusion reicht von 0,1 % bis 1-1,7 %. Um eine ausreichende therapeutische Konzentration von Rituximab in den Geweben des Zentralnervensystems sicherzustellen, ist daher die Verwendung des intrathekalen Weges der Arzneimittelverabreichung gerechtfertigt. Bis heute wurden ausreichende Daten zur Sicherheit der intrathekalen Anwendung von Rituximab bei der Behandlung sowohl onkologischer als auch Autoimmunerkrankungen (einschließlich MS) gesammelt.

So kann die Verwendung eines intrathekal injizierten monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers zur Erzielung einer adäquaten B-Lymphodepletion in den Barrieregeweben die Dauer des rezidivfreien Verlaufs von Autoimmunerkrankungen verlängern, deren Fortschreiten aufhalten und auch einen klinischen Rückfall bei Gedächtnisleistung verhindern B-Zellen werden nachgewiesen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

40

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

  • Name: Yury R Zalyalov, MD
  • Telefonnummer: +79112193127
  • E-Mail: yz21@mail.ru

Studienorte

  • Russische Föderation
      • Saint Petersburg, Russische Föderation, 197022
        • Rekrutierung
        • First Pavlov State Medical University of St. Petersburg
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • Yury R Zalyalov, MD
          • Telefonnummer: +79112193127
          • E-Mail: yz21@mail.ru
        • Hauptermittler:
          • Alexey Yu Polushin, MD
        • Hauptermittler:
          • Yury R Zalyalov, MD
        • Unterermittler:
          • Alexander A Tsynchenko
        • Unterermittler:
          • Evgenia I Kakoulina
        • Unterermittler:
          • Elena S Saganova, MD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter 18-65;
  • 1,0–7,5 Punkte auf der EDSS-Skala (für MS);
  • Krankheitsdauer - beliebig;
  • Krankheitsprogression in den letzten 6 Monaten unter Einnahme von Medikamenten der 1. und 2. Linie;
  • Eine etablierte und bestätigte Diagnose einer Autoimmunerkrankung in den vorangegangenen Behandlungsstadien;
  • Unwirksamkeit, Unzugänglichkeit oder Intoleranz von krankheitsmodifizierenden Therapien;
  • Rückfall nach AHSCT.
  • Fehlen einer schweren begleitenden somatischen Pathologie;
  • Linksventrikuläre Injektionsfraktion > 50 %;
  • Karnofsky-Performance-Score (KPS) > 30 %;
  • Die Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen;
  • Die Lebenserwartung beträgt mehr als 1 Monat;
  • Unterschriebene Einverständniserklärung des Patienten oder gesetzlichen Vertreters.

Ausschlusskriterien:

  • Mittelschwere oder schwere Herzfunktionsstörung, linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 %
  • Moderate oder schwere Abnahme der Lungenfunktion, FEV1 < 70 % oder DLCO < 70 % des Sollwerts
  • Atemnot >Grad I
  • Schwere Organfunktionsstörung: AST oder ALT > 5 obere Normalgrenzen, Bilirubin > 1,5 obere Normalgrenzen, Kreatinin > 2 obere Normalgrenzen
  • Kreatinin-Clearance < 60 ml/min
  • Unkontrollierte Bakterien- oder Pilzinfektion zum Zeitpunkt der Einschreibung
  • Voraussetzung für Vasopressorunterstützung zum Zeitpunkt der Einschreibung
  • Karnofsky Performans-Status <30%
  • Schwangerschaft
  • Somatische oder psychiatrische Störung, die den Patienten unfähig macht, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: AHSCT + intrathekales Rituximab
AHSCT mit Konditionsregime mit reduzierter Intensität (RIC). Lumbalpunktion mit intrathekaler Injektion von 25 mg Rituximab wird je nach Dauer der Zytopenie einmalig von ca. T+12 bis T+14 AHSCT durchgeführt.
Arzneimittel: Rituximab
Alle Patienten erhalten AHSCT mit RIC (Cyclophosphamid, Antithymozytenglobulin/Rituximab). Nach Abklingen der Zytopenie (ungefähr von etwa D+12 bis D+14 AHSCT) erhalten die Patienten Rituximab intrathekal.
Andere Namen:
  • Mabthera
  • Reditux
  • Acellbia

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben bei Multipler Sklerose
Zeitfenster: 365 Tage
Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von intrathekalem Rituximab bei Patienten mit refraktärer Multipler Sklerose nach AHSCT. Progressionsfreies Überleben bei Multipler Sklerose
365 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben
Zeitfenster: 365 Tage
Bewertung des Gesamtüberlebens nach AHSCT in Kombination mit intrathekalem Rituximab bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen.
365 Tage
Bewertung von Nebenwirkungen nach intrathekalem Rituximab
Zeitfenster: 365 Tage
Toxizitätsbasiertes NCI CTCAE ver.5.0, einschließlich der Analyse des Auftretens schwerer Bakterien-, Pilz- und Virusinfektionen
365 Tage
Lebensqualitätsstatus 1
Zeitfenster: 365 Tage

Multiple-Sklerose-spezifischer Fragebogen – HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) vor und nach AHSCT:

0-7 Punkte - normal; 8-10 - subklinisch ausgedrückte Angst/Depression; 11-21 - klinisch ausgedrückte Angst/Depression.
365 Tage
Lebensqualitätsstatus 2
Zeitfenster: 365 Tage

Multiple-Sklerose-spezifischer Fragebogen - The Short Form-36 (SF-36) vor und nach AHSCT:

Der SF-36 besteht aus 36 Fragen, die in acht Skalen gruppiert sind: körperliche Funktionsfähigkeit, rollen-körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheit, Vitalität, soziale Funktionsfähigkeit, rollen-emotionale und psychische Gesundheit. Die Indikatoren jeder Skala sind so zusammengestellt, dass je höher der Wert des Indikators (von 0 bis 100), desto besser die Punktzahl auf der gewählten Skala ist. Daraus werden zwei Parameter gebildet: die psychische und die physische Komponente der Gesundheit.
365 Tage
Lebensqualitätsstatus 3
Zeitfenster: 365 Tage

Multiple-Sklerose-spezifischer Fragebogen – Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) vor und nach AHSCT:

Die MSIS-29-Skala besteht aus 29 Items und enthält Indikatoren, die in den letzten zwei Wochen beobachtet wurden, darunter 20, von denen 20 die körperliche Verfassung, Koordination und Mobilität charakterisieren, und 9 Fragen den mentalen Zustand des Patienten widerspiegeln. Die Antworten werden auf einer 5-Punkte-Likert-Skala von 1 bis 5 (1 = keine; 2 = wenig; 3 = mäßig; 4 = erheblich; 5 = sehr stark) in eine Richtung eingeordnet.

Die Gesamtpunktzahl ist die Summe aller 29 Antworten und kann zwischen 29 und 145 liegen. Eine höhere Punktzahl bedeutet einen höheren Behinderungsgrad. Das Ergebnis wird auf einer Skala von 0 bis 100 bewertet, wobei ein höheres Ergebnis einen schlechteren Gesundheitszustand bedeutet.
365 Tage
Lebensqualitätsstatus 4
Zeitfenster: 365 Tage

Multiple-Sklerose-spezifischer Fragebogen – Functional Assessment of Multiple Sclerosis (FAMS) vor und nach AHSCT:

Der FAMS-Gesamtwert (Bereich = 0–176) wird durch Hinzufügen von: 1) Mobilität (r = 0–28) abgeleitet. 2) Symptome (r=0-28). 3) Emotionales Wohlbefinden (r=0-28). 4) Allgemeine Zufriedenheit (r=0-28). 5) Denken und Müdigkeit (r=0-36). 6) Familiäres/soziales Wohlbefinden (r=0-28).

Höhere Werte weisen auf eine bessere Lebensqualität hin.
365 Tage
Neurologischer Status 1
Zeitfenster: 365 Tage

Multiple-Sklerose-spezifischer Fragebogen – EDSS (Expanded Disability Status Scale) vor und nach AHSCT:

0 Punkte - Normale neurologische Untersuchung; 1,0-1,5 - Keine Behinderung, minimale Anzeichen in einem oder zwei funktionellen Systemen (FS); 2,0-2,5 - Minimale Behinderung in einem oder zwei FS; 3,0-3,5 - Mittlere Behinderung in einem FS, vollständig gehfähig; 4,0-4,5 - Vollständig gehfähig ohne Hilfsmittel. Kann ohne Hilfe gehen oder etwa 500 oder 300 Meter ausruhen; 5,0-5,5 - Gehfähig ohne Hilfe oder Ruhe für etwa 200 oder 100 Meter; 6,0 - Zeitweilige Unterstützung erforderlich, um etwa 100 Meter zu gehen; 6.5 - Konstante bilaterale Unterstützung erforderlich, um etwa 20 Meter zu gehen; 7,0-7,5 - Unfähig, weiter als etwa 5 Meter oder mehr als ein paar Schritte zu gehen; 8.0 - Im Wesentlichen auf das Bett beschränkt, kann aber selbst außerhalb des Bettes sein; 8.5 - Im Wesentlichen auf das Bett beschränkt; 9.0 - Hilfloser Bettpatient; kann kommunizieren und essen; 9.5 - Völlig hilfloser Bettpatient; unfähig, effektiv zu kommunizieren oder zu essen/schlucken; 10 - Tod durch MS
365 Tage
Bewertung der Rekonstitution des Immunsystems nach AHSCT 1
Zeitfenster: 365 Tage
Bestimmung absoluter und relativer Werte der Subpopulationszusammensetzung von T-Lymphozyten (CD3, CD4, CD8, CD45) und des Verhältnisses T-Helfer/T-zytotoxische Zellen vor und nach AHSCT.
365 Tage
Bewertung der Rekonstitution des Immunsystems nach AHSCT 2
Zeitfenster: 365 Tage
Bestimmung der absoluten und relativen Anzahl von CD19 + B-Lymphozyten und Analyse von Subpopulationen von B-Lymphozyten: B1-Zellen (CD19+CD5+), B-2-Zellen (CD19+CD5-), Gedächtnis-B-Zellen (CD19+CD5). -CD27+) vor und nach AHSCT.
365 Tage
Auswirkungen von autoHSCT + intrathekalem Rituximab auf die Anatomie der Gehirnstruktur
Zeitfenster: 365 Tage
MRT 3,0 T
365 Tage

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

St. Petersburg State Pavlov Medical University

Ermittler

  • Hauptermittler: Ivan S Moiseev, MD, Ph.D, Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

21. Dezember 2020

Primärer Abschluss (ERWARTET)

21. Dezember 2022

Studienabschluss (ERWARTET)

21. Dezember 2024

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. Oktober 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. Oktober 2021

Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)

14. Oktober 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

14. Oktober 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. Oktober 2021

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • intrathecal_rtx_ms

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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