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Innocuité et efficacité du rituximab intrathécal chez les patients atteints de sclérose en plaques

1 octobre 2021 mis à jour par: Ivan S Moiseev, St. Petersburg State Pavlov Medical University

Essai sur l'efficacité et l'innocuité du traitement pathogénétique de la sclérose en plaques et d'autres maladies auto-immunes utilisant le rituximab intrathécal

Compte tenu des données accumulées sur la pathogenèse de la sclérose en plaques, indiquant un rôle important des cellules B dans la progression de la maladie, l'utilisation d'anticorps monoclonaux contre l'antigène CD20, administrés par voie intrathécale pour obtenir une lymphodéplétion B adéquate dans les tissus barrières peut augmenter la durée de l'évolution sans récidive des maladies auto-immunes, suspendre leur progression et également prévenir les rechutes cliniques lorsque des lymphocytes B mémoire sont détectés.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire démyélinisante chronique progressive à médiation auto-immune du système nerveux central (SNC), qui se manifeste cliniquement par une altération de la fonction sensorimotrice et une déficience cognitive. Dans la pathogenèse de la SEP, les lymphocytes T apportent la principale contribution au processus de démyélinisation inflammatoire ; cependant, les données accumulées sur la pathogenèse de la SEP indiquent un rôle important des lymphocytes B dans la progression de la maladie. En plus de la différenciation en cellules plasmatiques qui produisent des auto-anticorps, les lymphocytes B stimulent l'activité des cellules T par la présentation de l'antigène, la production de cytokines pro-inflammatoires qui déclenchent la démyélinisation et la différenciation en cellules B mémoire qui favorisent l'autoprolifération des cellules CD4 + T. La présence de "bandes oligoclonales" dans le liquide céphalo-rachidien et les plaques de démyélinisation du tissu cérébral chez les patients atteints de SEP est le résultat d'une expansion clonale intrathécale persistante de diverses populations de lymphocytes B qui contribuent à la production d'anticorps autoréactifs. Ainsi, les cellules B situées dans le système nerveux central, protégées par la barrière hémato-encéphalique (BHE) et, par conséquent, ne subissant pas une éradication complète en raison d'une pénétration limitée de la BHE par les médicaments immunosuppresseurs, sont une cible potentielle pour le traitement de patients atteints de SEP. La déplétion des cellules B par l'utilisation d'anticorps monoclonaux contre l'antigène CD20, qui est exprimé principalement sur les lymphocytes B matures, est une voie prometteuse dans le traitement des maladies auto-immunes. L'anticorps monoclonal anti-CD20 le plus facilement disponible est le rituximab. Les données disponibles provenant de nombreuses études sur l'utilisation du rituximab intraveineux ont démontré une diminution de l'activité MR et de l'activité clinique chez les patients atteints de SEP-RR. Dans le même temps, le rituximab n'affecte pas les résultats cliniques chez les patients atteints de PPMS et de SPMS avec une longue histoire de la maladie, probablement en raison d'une concentration insuffisante d'anticorps dans la BBB intacte dans le tissu du SNC affecté par les follicules lymphoïdes tertiaires, car le rapport de la concentration de rituximab dans le LCR et le sérum après perfusion intraveineuse varie de 0,1 % à 1-1,7 %. Ainsi, pour assurer une concentration thérapeutique suffisante de rituximab dans les tissus du système nerveux central, l'utilisation de la voie intrathécale d'administration du médicament est justifiée. À ce jour, suffisamment de données ont été accumulées sur la sécurité de l'utilisation du rituximab intrathécal dans le traitement des maladies oncologiques et auto-immunes (y compris la SEP).

Ainsi, l'utilisation d'un anticorps monoclonal anti-CD20 injecté par voie intrathécale afin d'obtenir une lymphodéplétion B adéquate dans les tissus barrières peut augmenter la durée de l'évolution sans récidive des maladies auto-immunes, suspendre leur progression, et également prévenir les rechutes cliniques lorsque la mémoire Les lymphocytes B sont détectés.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

40

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

  • Nom: Yury R Zalyalov, MD
  • Numéro de téléphone: +79112193127
  • E-mail: yz21@mail.ru

Lieux d'étude

  • Fédération Russe
      • Saint Petersburg, Fédération Russe, 197022
        • Recrutement
        • First Pavlov State Medical University of St. Petersburg
        • Contact:
        • Contact:
          • Yury R Zalyalov, MD
          • Numéro de téléphone: +79112193127
          • E-mail: yz21@mail.ru
        • Chercheur principal:
          • Alexey Yu Polushin, MD
        • Chercheur principal:
          • Yury R Zalyalov, MD
        • Sous-enquêteur:
          • Alexander A Tsynchenko
        • Sous-enquêteur:
          • Evgenia I Kakoulina
        • Sous-enquêteur:
          • Elena S Saganova, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • 18-65 ans ;
  • 1,0-7,5 points sur l'échelle EDSS (pour la SEP) ;
  • Durée de la maladie - quelconque ;
  • Progression de la maladie au cours des 6 derniers mois sous prise de médicaments de 1ère et 2ème lignes ;
  • Un diagnostic établi et confirmé d'une maladie auto-immune dans les étapes précédentes du traitement ;
  • Inefficacité, inaccessibilité ou intolérance aux thérapies modificatrices de la maladie ;
  • Rechute après AHSCT.
  • Absence de pathologie somatique concomitante sévère ;
  • Fraction d'injection ventriculaire gauche > 50 % ;
  • Score de performance de Karnofsky (KPS) > 30 % ;
  • La capacité de prendre des médicaments par voie orale ;
  • L'espérance de vie est supérieure à 1 mois;
  • Consentement éclairé signé du patient ou des représentants légaux.

Critère d'exclusion:

  • Dysfonctionnement cardiaque modéré ou sévère, fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %
  • Diminution modérée ou sévère de la fonction pulmonaire, VEMS < 70 % ou DLCO < 70 % de la valeur prévue
  • Détresse respiratoire > grade I
  • Dysfonctionnement organique sévère : AST ou ALT > 5 limites supérieures de la normale, bilirubine > 1,5 limites supérieures de la normale, créatinine > 2 limites supérieures de la normale
  • Clairance de la créatinine < 60 mL/min
  • Infection bactérienne ou fongique non contrôlée au moment de l'inscription
  • Nécessité d'un soutien vasopresseur au moment de l'inscription
  • Statut de performance de Karnofsky <30 %
  • Grossesse
  • Trouble somatique ou psychiatrique rendant le patient incapable de signer un consentement éclairé

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: AHSCT + Rituximab intrathécal
AHSCT avec régime de condition d'intensité réduite (RIC). Une ponction lombaire avec injection intrathécale de 25 mg de Rituximab sera réalisée en une seule fois de J+12 à J+14 GHSC environ, selon la durée de la cytopénie.
Médicament: Rituximab
Tous les patients reçoivent une AHSCT avec RIC (Cyclophosphamide, Antithymocyte globulin/Rituximab). Après résolution de la cytopénie (approximativement entre J+12 et J+14 AHSCT environ), les patients recevront du Rituximab intrathécal.
Autres noms:
  • Mabthera
  • Reditux
  • Acellbie

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression de la sclérose en plaques
Délai: 365 jours
Évaluer l'innocuité et l'efficacité du rituximab intrathécal chez les patients atteints de sclérose en plaques réfractaire après AHSCT. Survie sans progression de la sclérose en plaques
365 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
La survie globale
Délai: 365 jours
Évaluer la survie globale après AHSCT en association avec le rituximab intrathécal chez les patients atteints de maladies auto-immunes.
365 jours
Évaluer les effets indésirables après Rituximab intrathécal
Délai: 365 jours
Basé sur la toxicité NCI CTCAE ver.5.0, y compris l'analyse de l'incidence des infections bactériennes, fongiques et virales graves
365 jours
Statut de qualité de vie 1
Délai: 365 jours

Questionnaire spécifique sclérose en plaques - HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) avant et après AHSCT :

0-7 points - normal ; 8-10 - anxiété/dépression exprimée de façon subclinique ; 11-21 - Anxiété/dépression cliniquement exprimée.
365 jours
État de la qualité de vie 2
Délai: 365 jours

Questionnaire spécifique à la sclérose en plaques - Le Short Form-36 (SF-36) avant et après AHSCT :

Le SF-36 se compose de 36 questions regroupées en huit échelles : fonctionnement physique, rôle-fonctionnement physique, douleur corporelle, état de santé général, vitalité, fonctionnement social, rôle-émotionnel et santé mentale. Les indicateurs de chaque échelle sont compilés de telle sorte que plus la valeur de l'indicateur est élevée (de 0 à 100), meilleur est le score sur l'échelle choisie. Parmi ceux-ci, deux paramètres sont formés: les composants psychologiques et physiques de la santé.
365 jours
État de la qualité de vie 3
Délai: 365 jours

Questionnaire spécifique à la sclérose en plaques - Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) avant et après AHSCT :

L'échelle MSIS-29 est composée de 29 items et comprend des indicateurs observés au cours des deux semaines précédentes, dont 20 caractérisent l'état physique, la coordination et la mobilité, et 9 questions reflètent l'état mental du patient. Les réponses sont classées sur une échelle de Likert en 5 points de 1 à 5 (1 = aucun ; 2 = peu ; 3 = modéré ; 4 = significatif ; 5 = très fort) dans une direction.

Le score total est la somme des 29 réponses et peut aller de 29 à 145. Un score plus élevé signifie un degré d'invalidité plus élevé. Le résultat est évalué sur une échelle de 0 à 100, où un résultat plus élevé signifie une moins bonne santé.
365 jours
État de la qualité de vie 4
Délai: 365 jours

Questionnaire spécifique à la sclérose en plaques - Evaluation fonctionnelle de la sclérose en plaques (FAMS) avant et après AHSCT :

Le score total FAMS (plage = 0-176) est obtenu en ajoutant : 1) Mobilité (r = 0-28). 2) Symptômes (r=0-28). 3) Bien-être émotionnel (r=0-28). 4) Satisfaction générale (r=0-28). 5) Réflexion et fatigue (r=0-36). 6) Bien-être familial/social (r=0-28).

Des scores plus élevés indiquent une meilleure qualité de vie.
365 jours
Statut neurologique 1
Délai: 365 jours

Questionnaire spécifique à la sclérose en plaques - EDSS (Expanded Disability Status Scale) avant et après AHSCT :

0 point - Examen neurologique normal ; 1.0-1.5 - Aucun handicap, signes minimes dans un ou deux systèmes fonctionnels (FS) ; 2.0-2.5 - Incapacité minimale dans un ou deux FS ; 3.0-3,5 - Handicap modéré dans un FS, entièrement ambulatoire ; 4.0-4.5 - Entièrement ambulatoire sans aide. Capable de marcher sans aide ou de se reposer sur 500 ou 300 mètres ; 5.0-5.5 - Déambulatoire sans aide ni repos sur environ 200 ou 100 mètres ; 6.0 - Assistance intermittente nécessaire pour marcher environ 100 mètres ; 6.5 - Assistance bilatérale constante nécessaire pour marcher environ 20 mètres ; 7.0-7.5 - Incapable de marcher au-delà d'environ 5 mètres ou de plus de quelques pas ; 8.0 - Essentiellement limité au lit, mais peut être lui-même hors du lit ; 8.5 - Essentiellement limité au lit ; 9.0 - Patient alité sans défense ; peut communiquer et manger; 9.5 - Patient alité totalement impuissant ; incapable de communiquer efficacement ou de manger/avaler ; 10 - Décès dû à la SEP
365 jours
Évaluation de la reconstitution du système immunitaire après AHSCT 1
Délai: 365 jours
Détermination des valeurs absolues et relatives de la composition de la sous-population de lymphocytes T (CD3, CD4, CD8, CD45) et du rapport T-helpers/T-cytotoxiques avant et après AHSCT.
365 jours
Évaluation de la reconstitution du système immunitaire après AHSCT 2
Délai: 365 jours
Détermination du nombre absolu et relatif de lymphocytes B CD19+ et analyse des sous-populations de lymphocytes B : cellules B1 (CD19+CD5+), cellules B-2 (CD19+CD5-), cellules B mémoire (CD19+CD5 -CD27+) avant et après AHSCT.
365 jours
Impact de l'autoHSCT + Rituximab intrathécal sur l'anatomie de la structure cérébrale
Délai: 365 jours
IRM 3,0 T
365 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

St. Petersburg State Pavlov Medical University

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Ivan S Moiseev, MD, Ph.D, Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

21 décembre 2020

Achèvement primaire (ANTICIPÉ)

21 décembre 2022

Achèvement de l'étude (ANTICIPÉ)

21 décembre 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

1 octobre 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

1 octobre 2021

Première publication (RÉEL)

14 octobre 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

14 octobre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 octobre 2021

Dernière vérification

1 octobre 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • intrathecal_rtx_ms

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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