Cisplatin, Nab-Paclitaxel, Nivolumab mit Strahlentherapie nach Resektion von nicht metastasiertem muskelinvasivem Blasenkrebs (CNN-BC)

Einschlusskriterien:

1. 18 Jahre oder älter
2. Histologische Diagnose eines überwiegend urothelialen Harnblasenkarzinoms. Fokale Differenzierung außer kleinzelliger Histologie zulässig.
3. Stadium T2-T3 N0M0 (AJCC-TNM Version 6) basierend auf transurethraler Resektion eines Blasentumors (TURBT), CT- oder MRT-Bildgebung, +/- bimanueller Untersuchung unter Narkose.
4. FDG-PET innerhalb von 6 Wochen nach Beginn der Behandlung, ohne Anzeichen von Lymphknoten oder Metastasen.
5. Versuch einer vollständigen transurethralen Resektion eines Blasentumors (TURBT) innerhalb von 56 Tagen (8 Wochen) vor Beginn der Radiochemotherapie. Wenn die TURBT > 8 Wochen zuvor durchgeführt wurde, eine kürzlich durchgeführte Zystoskopie jedoch keine Resterkrankung zeigt, ist eine erneute TURBT nicht erforderlich.
6. Lebenserwartung größer als 6 Monate
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 1 oder besser
8. Ein weiterer primärer Krebs ist nur zulässig, wenn er mindestens 3 Jahre vor der Einschreibung mit kurativer Absicht behandelt wurde, ohne dass Anzeichen eines Wiederauftretens vorliegen, oder wenn der unbehandelte Krebs klinisch indolent ist (z. B. Prostatakrebs mit geringerem Risiko).
9. Es muss davon ausgegangen werden, dass die Patienten in der Lage sind, eine systemische Chemotherapie in Kombination mit einer beckenintensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) zu vertragen, sofern der beteiligte Radioonkologe und der medizinische Onkologe dies gemeinsam vereinbart haben.
10. Kann und willens sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

11. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen Studienteilnehmer mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr). Männer, die ein Studienmedikament erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, für einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Chemotherapiedosis mit Cisplatin oder Nab-Paclitaxel an der Empfängnisverhütung festzuhalten.

    Der Prüfer oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Person zu beraten, wie eine angemessene Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Als angemessene Empfängnisverhütung wird in der Studie jede medizinisch empfohlene Methode (oder Kombination von Methoden) gemäß dem Behandlungsstandard definiert. Akzeptable Methoden sind orale Kontrazeptiva, Hormonimplantate, Hormonpflaster, IDU, Diaphragma mit Spermiziden, Gebärmutterhalsumhang mit Spermizid und Kondom mit Spermizid.

12. Angemessene Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion gemäß den folgenden Laboranforderungen, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden:
13. Gesamtbilirubin ≤1∙5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).
14. Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase ≤2 × ULN (≤5 × ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs).
15. International Normalized Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤1∙5 × ULN. Probanden, die therapeutisch mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin behandelt werden, dürfen teilnehmen, wenn keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter vorliegen. Es wird eine engmaschige Überwachung mit mindestens wöchentlichen Auswertungen durchgeführt, bis INR und PTT stabil sind, basierend auf einer Messung vor der Dosis, wie durch den örtlichen Pflegestandard definiert.
16. Thrombozytenzahl ≥100.000/mm3, Hämoglobin >9 g/dl, absolute Neutrophilenzahl >1.500/mm3.
17. Grenzwert der alkalischen Phosphatase ≤2∙5 × ULN (≤5 × ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an der Krebserkrankung).
18. Kreatinin-Clearance größer als 40 ml/min, ermittelt nach der Cockcroft-Gault-Formel.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Therapie bei anderen Urotheltumoren.
2. Vor RT zum Becken
3. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Einschreibung.

4. Andere bösartige Erkrankungen als Urothelkrebs innerhalb von 3 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1:

   1. Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs mit geringerem Risiko (definiert als Stadium ≤ T2b, Gleason-Score ≤ 7 und PSA bei Prostatakrebsdiagnose ≤ 20 ng/ml [falls gemessen]), die mit radikaler Prostatektomie und ohne Wiederauftreten des prostataspezifischen Antigens (PSA) behandelt werden geeignet.
   2. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Prostatakrebs mit geringerem Risiko (definiert als Stadium T1/T2a, Gleason-Score ≤ 7 und PSA ≤ 10 ng/ml), die therapienaiv sind und sich einer aktiven Überwachung unterziehen.
   3. Patienten mit bösartigen Erkrankungen, bei denen das Risiko einer Metastasierung oder des Todes vernachlässigbar ist (z. B. Risiko einer Metastasierung oder eines Todes < 5 % nach 5 Jahren), sind teilnahmeberechtigt, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:
   4. Malignität, die mit erwarteter Heilabsicht behandelt wurde (z. B. ausreichend behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Duktalkarzinom in situ der Brust, chirurgisch mit Heilabsicht behandelt) Keine Hinweise auf ein Wiederauftreten oder Metastasierung durch Nachuntersuchungsbildgebung und alle krankheitsspezifischen Tumormarker.
5. Vorerkrankungen, die eine Behandlung ausschließen (z. B. immunvermittelte Nebenwirkungen in der Vorgeschichte, Pneumonitis, Kolitis usw.)
6. Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte
7. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte und einer stabilen Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons könnten für diese Studie geeignet sein. Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus und einer stabilen Insulindosis können für diese Studie geeignet sein.
8. Aktive Tuberkulose

9. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen Studienteilnehmer mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr). Männer, die ein Studienmedikament erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, für einen Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Chemotherapiedosis mit Cisplatin oder Nab-Paclitaxel an der Empfängnisverhütung festzuhalten.

   Akzeptable Methoden sind orale Kontrazeptiva, Hormonimplantate, Hormonpflaster, IDU, Diaphragma mit Spermiziden, Gebärmutterhalsumhang mit Spermizid und Kondom mit Spermizid.

10. Erhielt zuvor eine Therapie mit einem anti-programmierten Zelltod-Protein 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-programmiertem Zelltod-Ligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB-Ligand). , ein Mitglied der Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-Familie (TNFR) oder ein anti-zytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Antigen-4-Antikörper (Anti-CTLA-4) (einschließlich Ipilimumab oder ein anderer Antikörper oder ein anderes Medikament, das speziell auf T-Zellen abzielt). -Stimulations- oder Checkpoint-Pfade).
11. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-(Anti-TNF)-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder erwarteter Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie.
12. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte.
13. Sie haben oder werden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten, mit Ausnahme des Impfstoffs gegen SARS-CoViD2. Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison erfolgen (ungefähr Oktober bis Mai auf der Nordhalbkugel und ungefähr April bis September auf der Südhalbkugel). Die Patienten müssen zustimmen, innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung, während der Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) zu erhalten.
14. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), medikamenteninduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-Thorax-CT-Scan. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
15. Aktive Infektion, die eine systemische IV-Therapie erfordert.
16. Erhalt therapeutischer oraler oder intravenöser Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1. Anspruchsberechtigt sind Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder zur Vorbeugung einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
17. Bedeutende Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert ist.
18. Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
19. Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
20. Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, körperlicher Untersuchungsbefund oder klinischer Laborbefund, der einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründet, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen kann .
21. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
22. Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)
23. Nicht bereit oder nicht in der Lage, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.