Cisplatino, Nab-paclitaxel, Nivolumab con radioterapia después de la resección de cáncer de vejiga con invasión muscular no metastásico (CNN-BC)

Criterios de inclusión:

1. 18 años o más
2. Diagnóstico histológico de carcinoma predominantemente urotelial de vejiga. La diferenciación focal permitió otra histología de células pequeñas.
3. Estadio T2-T3 N0M0 (AJCC-TNM versión 6) basado en resección transuretral de tumor vesical (TURBT), imágenes por TC o RM, +/- examen bimanual bajo anestesia.
4. FDG-PET dentro de las 6 semanas desde el inicio de los tratamientos, sin evidencia de ganglios linfáticos o enfermedad metastásica.
5. Intento de resección transuretral completa de tumor vesical (TURBT) dentro de los 56 días (8 semanas) antes del inicio de la quimiorradioterapia. Si la TURBT se realizó > 8 semanas antes pero una cistoscopia reciente no muestra enfermedad residual, entonces no es necesario repetir la TURBT.
6. Esperanza de vida mayor a 6 meses
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1 o mejor
8. Solo se permite otro cáncer primario si se trata con intención curativa al menos 3 años antes de la inscripción sin evidencia de recurrencia o si el cáncer no tratado es clínicamente indolente (p. ej., cáncer de próstata de menor riesgo).
9. Se debe considerar que los pacientes pueden tolerar la quimioterapia sistémica combinada con radioterapia pélvica de intensidad modulada (IMRT) mediante el acuerdo conjunto del oncólogo radioterápico y el oncólogo médico participantes.
10. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito.

11. Para las mujeres en edad fértil (WOCBP), las participantes del estudio deben usar un método anticonceptivo que sea altamente efectivo (con una tasa de falla de <1% por año) durante al menos 5 meses después de la última dosis de la intervención del estudio. A los hombres que reciben cualquier fármaco del estudio y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 6 meses después de la última dosis de quimioterapia con cisplatino o nab-paclitaxel.

    Se solicita al investigador o a un asociado designado que aconseje al sujeto cómo lograr un control de la natalidad adecuado. La anticoncepción adecuada se define en el estudio como cualquier método recomendado por un médico (o combinación de métodos) según el estándar de atención. Los métodos aceptables son los anticonceptivos orales, los implantes hormonales, los parches hormonales, la UDI, el diafragma con espermicidas, la capa cervical con espermicida y el condón con espermicida.

12. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio realizados dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio:
13. Bilirrubina total ≤1∙5 × el límite superior de lo normal (LSN).
14. Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤2 × ULN (≤5 × ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer).
15. Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1∙5 × ULN. Los sujetos tratados terapéuticamente con un agente como warfarina o heparina podrán participar si no existe evidencia previa de una anomalía subyacente en los parámetros de coagulación. Se realizará un seguimiento estrecho con evaluaciones al menos semanales hasta que el INR y el PTT se estabilicen en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local.
16. Recuento de plaquetas ≥100 000/mm3, hemoglobina >9 g/dl, recuento absoluto de neutrófilos >1 500/mm3.
17. Límite de fosfatasa alcalina ≤2∙5 × ULN (≤5 × ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer).
18. Aclaramiento de creatinina superior a 40 ml/min según la evaluación de la fórmula de Cockcroft-Gault.

Criterio de exclusión:

1. Terapia sistémica previa para otros tumores uroteliales.
2. RT previa a la pelvis
3. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de los 28 días o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más largo, antes de la inscripción.

4. Neoplasias malignas distintas del cáncer urotelial dentro de los 3 años anteriores al ciclo 1, día 1:

   1. Los pacientes con cáncer de próstata de menor riesgo localizado (definido como estadio ≤T2b, puntuación de Gleason ≤ 7 y PSA en el momento del diagnóstico de cáncer de próstata ≤ 20 ng/mL [si se mide]) tratados con prostatectomía radical y sin recurrencia del antígeno prostático específico (PSA) son elegible.
   2. Son elegibles los pacientes con cáncer de próstata de menor riesgo (definido como estadio T1/T2a, puntaje de Gleason ≤ 7 y PSA ≤ 10 ng/mL) que no hayan recibido tratamiento previo y estén bajo vigilancia activa.
   3. Los pacientes con neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., riesgo de metástasis o muerte <5 % a los 5 años) son elegibles siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:
   4. Neoplasia maligna tratada con intención curativa esperada (como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, o carcinoma ductal in situ de mama tratado quirúrgicamente con intención curativa) Sin evidencia de recurrencia o metástasis en las imágenes de seguimiento y cualquier marcador tumoral específico de la enfermedad.
5. Condiciones médicas preexistentes que impiden el tratamiento (por ejemplo, antecedentes de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, neumonitis, colitis, etc.)
6. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
7. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Guillain-Barré, múltiples esclerosis, vasculitis o glomerulonefritis. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles para este estudio. Los pacientes con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de dosis estable de insulina pueden ser elegibles para este estudio.
8. Tuberculosis activa

9. Para las mujeres en edad fértil (WOCBP), las participantes del estudio deben usar un método anticonceptivo que sea altamente efectivo (con una tasa de falla de <1% por año) durante al menos 5 meses después de la última dosis de la intervención del estudio. A los hombres que reciben cualquier fármaco del estudio y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 6 meses después de la última dosis de quimioterapia con cisplatino o nab-paclitaxel.

   Los métodos aceptables son los anticonceptivos orales, los implantes hormonales, los parches hormonales, la UDI, el diafragma con espermicidas, la capa cervical con espermicida y el condón con espermicida.

10. Recibió terapia previa con una proteína de muerte celular antiprogramada 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, ligando de muerte celular antiprogramada 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (ligando 4-1BB , un miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral [TNFR]), o anticuerpo anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (anti-CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a los linfocitos T co -vías de estimulación o punto de control).
11. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1 , o requerimiento anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo.
12. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
13. Recibió o recibirá una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto la vacuna contra el SARS-CoViD2. La vacunación contra la influenza debe administrarse únicamente durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a mayo en el hemisferio norte y aproximadamente de abril a septiembre en el hemisferio sur). Los pacientes deben aceptar no recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist®) dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización, durante el tratamiento o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de nivolumab.
14. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección Se permite el historial de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
15. Infección activa que requiere terapia sistémica IV.
16. Recepción de antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
17. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (clase II o mayor), infarto de miocardio en los 3 meses anteriores, arritmias inestables o angina inestable. Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50% deben estar en un régimen médico estable que esté optimizado en opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
18. Procedimiento de cirugía mayor que no sea para diagnóstico dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio
19. Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido
20. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento. .
21. Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
22. Pacientes con virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) activos
23. No quiere o no puede firmar un formulario de consentimiento.