Cisplatine, Nab-paclitaxel, Nivolumab met radiotherapie na resectie van niet-gemetastaseerde spierinvasieve blaaskanker (CNN-BC)

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar of ouder
2. Histologische diagnose van overwegend urotheelcarcinoom van de blaas. Focale differentiatie toegestaan ​​anders dan histologie van kleine cellen.
3. Stadium T2-T3 N0M0 (AJCC-TNM versie 6) op basis van trans-urethrale resectie van blaastumor (TURBT), CT- of MRI-beeldvorming, +/- bimanueel onderzoek onder narcose.
4. FDG-PET binnen 6 weken vanaf het begin van de behandelingen, zonder tekenen van lymfeklieren of uitgezaaide ziekte.
5. Poging tot volledige transurethrale resectie van blaastumor (TURBT) binnen 56 dagen (8 weken) voorafgaand aan de start van chemoradiotherapie. Als TURBT> 8 weken eerder is uitgevoerd, maar een recente cystoscopie laat geen resterende ziekte zien, dan is een herhaling van de TURBT niet nodig.
6. Levensverwachting langer dan 6 maanden
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 1 of hoger
8. Een andere primaire vorm van kanker is alleen toegestaan ​​als deze ten minste 3 jaar voorafgaand aan de inschrijving curatief is behandeld zonder bewijs van recidief of als de onbehandelde kanker klinisch indolent is (bijv. prostaatkanker met een lager risico).
9. Patiënten moeten in staat worden geacht systemische chemotherapie in combinatie met bekkenintensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT) te verdragen door de gezamenlijke overeenkomst van de deelnemende radiotherapeut-oncoloog en medisch-oncoloog.
10. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

11. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten studiedeelnemers een anticonceptiemethode gebruiken die zeer effectief is (met een faalpercentage van < 1% per jaar) gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis studieinterventie. Mannen die een onderzoeksgeneesmiddel krijgen en die seksueel actief zijn met WOCBP, zullen worden geïnstrueerd om zich aan anticonceptie te houden gedurende een periode van 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie met cisplatine of nab-paclitaxel.

    De onderzoeker of een aangewezen medewerker wordt verzocht de proefpersoon te adviseren hoe een adequate anticonceptie kan worden bereikt. Adequate anticonceptie wordt in het onderzoek gedefinieerd als elke medisch aanbevolen methode (of combinatie van methoden) volgens de zorgstandaard. Aanvaardbare methoden zijn orale anticonceptiva, hormonale implantaten, hormonale pleisters, IDU, diafragma met zaaddodende middelen, cervicale cape met zaaddodend middel en condooms met zaaddodend middel.

12. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumvereisten, uitgevoerd binnen 7 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling:
13. Totaal bilirubine ≤1∙5 × de bovengrens van normaal (ULN).
14. Alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase ≤2 × ULN (≤5 × ULN voor patiënten met leverbetrokkenheid van hun kanker).
15. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤1∙5 × ULN. Proefpersonen die therapeutisch worden behandeld met een middel zoals warfarine of heparine mogen deelnemen als er geen voorafgaand bewijs is van een onderliggende afwijking in stollingsparameters. Nauwlettende monitoring met ten minste wekelijkse evaluaties zal worden uitgevoerd totdat INR en PTT stabiel zijn op basis van een pre-dosismeting zoals gedefinieerd door de lokale zorgstandaard.
16. Aantal bloedplaatjes ≥100 000/mm3, hemoglobine >9 g/dl, absoluut aantal neutrofielen >1.500/mm3.
17. Limiet alkalische fosfatase ≤2∙5 × ULN (≤5 × ULN voor patiënten met leverbetrokkenheid van hun kanker).
18. Creatinineklaring groter dan 40 ml/min zoals beoordeeld met de Cockcroft-Gault-formule.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande systemische therapie voor andere urotheliale tumoren.
2. Voorafgaande RT naar het bekken
3. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel of deelname aan een ander klinisch onderzoek met therapeutische bedoeling binnen 28 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan inschrijving.

4. Andere maligniteiten dan urotheelkanker binnen 3 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1:

   1. Patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker met een lager risico (gedefinieerd als stadium ≤T2b, Gleason-score ≤ 7 en PSA bij diagnose prostaatkanker ≤ 20 ng/ml [indien gemeten]) behandeld met radicale prostatectomie en zonder prostaatspecifiek antigeen (PSA)-recidief zijn in aanmerking komend.
   2. Patiënten met prostaatkanker met een lager risico (gedefinieerd als stadium T1/T2a, Gleason-score ≤ 7 en PSA ≤ 10 ng/ml) die nog niet eerder zijn behandeld en actief toezicht ondergaan, komen in aanmerking.
   3. Patiënten met maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. risico op metastase of overlijden <5% na 5 jaar) komen in aanmerking op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:
   4. Maligniteit behandeld met verwachte curatieve intentie (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal- of plaveiselcelkanker of ductaal carcinoom in situ van de borst chirurgisch behandeld met curatieve intentie) Geen bewijs van recidief of metastase door follow-up beeldvorming en eventuele ziektespecifieke tumormarkers.
5. Reeds bestaande medische aandoeningen die behandeling onmogelijk maken (bijv. voorgeschiedenis van immuungerelateerde bijwerkingen, pneumonitis, colitis, enz.)
6. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
7. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, multipele sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon krijgen, kunnen in aanmerking komen voor dit onderzoek. Patiënten met gecontroleerde Type I diabetes mellitus op een stabiele dosis insulineregime kunnen in aanmerking komen voor deze studie.
8. Actieve tuberculose

9. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten studiedeelnemers een anticonceptiemethode gebruiken die zeer effectief is (met een faalpercentage van < 1% per jaar) gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis studieinterventie. Mannen die een onderzoeksgeneesmiddel krijgen en die seksueel actief zijn met WOCBP, zullen worden geïnstrueerd om zich aan anticonceptie te houden gedurende een periode van 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie met cisplatine of nab-paclitaxel.

   Aanvaardbare methoden zijn orale anticonceptiva, hormonale implantaten, hormonale pleisters, IDU, diafragma met zaaddodende middelen, cervicale cape met zaaddodend middel en condooms met zaaddodend middel.

10. Kreeg eerdere therapie met een anti-geprogrammeerd celdood eiwit 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, anti-geprogrammeerd celdood-ligand 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand , een lid van de Tumor Necrosis Factor Receptor [TNFR]-familie), of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (anti-CTLA-4) antilichaam (waaronder ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-cel co -stimulatie of checkpoint trajecten).
11. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [anti-TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 , of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de proef.
12. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was.
13. Heeft een levend vaccin ontvangen of zal dit krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van het vaccin tegen SARS-CoViD2. Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot en met mei op het noordelijk halfrond en ongeveer april tot en met september op het zuidelijk halfrond). Patiënten moeten ermee instemmen om geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist®) te krijgen binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie, tijdens de behandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis nivolumab.
14. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-thoraxscan. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
15. Actieve infectie die intraveneuze systemische therapie vereist.
16. Ontvangst van therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijv. ter preventie van een urineweginfectie of ter voorkoming van verergering van chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.
17. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (klasse II of hoger), myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden, instabiele aritmieën of instabiele angina pectoris. Patiënten met een bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of een linkerventrikelejectiefractie < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, eventueel in overleg met een cardioloog.
18. Grote chirurgische ingreep anders dan voor diagnose binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek
19. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
20. Elke andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven .
21. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
22. Patiënten met actief hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)
23. Niet bereid of niet in staat om een ​​toestemmingsformulier te ondertekenen.