Cisplatina, Nab-paclitaxel, Nivolumab s radioterapií po resekci nemetastatického svalového invazivního karcinomu močového měchýře (CNN-BC)

Kritéria pro zařazení:

1. 18 let nebo starší
2. Histologická diagnostika převážně uroteliálního karcinomu močového měchýře. Fokální diferenciace umožňovala jinou než malobuněčnou histologii.
3. Stadium T2-T3 N0M0 (AJCC-TNM verze 6) na základě transuretrální resekce tumoru močového měchýře (TURBT), CT nebo MRI zobrazení, +/- bimanuální vyšetření v anestezii.
4. FDG-PET do 6 týdnů od zahájení léčby, nevykazující žádné známky lymfatických uzlin nebo metastatického onemocnění.
5. Pokus o kompletní transuretrální resekci tumoru močového měchýře (TURBT) během 56 dnů (8 týdnů) před zahájením chemoradioterapie. Pokud byla TURBT provedena > 8 týdnů před, ale nedávná cystoskopie neukázala žádné reziduální onemocnění, není opakování TURBT nutné.
6. Předpokládaná délka života delší než 6 měsíců
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1 nebo lepší
8. Další primární rakovina je povolena pouze v případě, že je léčena s léčebným záměrem alespoň 3 roky před zařazením do studie bez známek recidivy nebo pokud je neléčená rakovina klinicky indolentní (např. rakovina prostaty s nižším rizikem).
9. Pacienti musí být považováni za schopné tolerovat systémovou chemoterapii kombinovanou s radiační terapií s modulovanou intenzitou pánve (IMRT) na základě společné dohody zúčastněného radiačního onkologa a lékařského onkologa.
10. Schopný a ochotný dát písemný informovaný souhlas.

11. U žen ve fertilním věku (WOCBP) musí účastnice studie používat antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání < 1 % ročně) po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce studijní intervence. Muži, kteří dostávají jakýkoli studovaný lék a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie s cisplatinou nebo nab-paclitaxelem.

    Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby subjektu poradil, jak dosáhnout adekvátní antikoncepce. Adekvátní antikoncepce je ve studii definována jako jakákoli lékařsky doporučená metoda (nebo kombinace metod) podle standardní péče. Přijatelné metody jsou perorální antikoncepce, hormonální implantáty, hormonální náplasti, IDU, bránice se spermicidy, cervikální plášť se spermicidem a kondom se spermicidem.

12. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin hodnocená podle následujících laboratorních požadavků provedených do 7 dnů od zahájení studijní léčby:
13. Celkový bilirubin ≤1∙5 × horní hranice normy (ULN).
14. Alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤2 × ULN (≤5 × ULN pro pacienty s jaterním postižením jejich rakoviny).
15. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤1∙5 × ULN. Subjektům, kteří jsou terapeuticky léčeni činidlem, jako je warfarin nebo heparin, bude umožněna účast, pokud neexistuje žádný předchozí důkaz základní abnormality v koagulačních parametrech. Dokud nebudou INR a PTT stabilní na základě měření před podáním dávky, jak je definováno v místním standardu péče, bude prováděno pečlivé sledování s alespoň týdenním hodnocením.
16. Počet krevních destiček ≥100 000/mm3, hemoglobin >9 g/dl, absolutní počet neutrofilů >1500/mm3.
17. Limit alkalické fosfatázy ≤2∙5 × ULN (≤5 × ULN pro pacienty s jaterním postižením jejich rakoviny).
18. Clearance kreatininu vyšší než 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí systémová léčba jiných uroteliálních nádorů.
2. Před RT na pánev
3. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem nebo účast v jiném klinickém hodnocení s terapeutickým záměrem do 28 dnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před zařazením.

4. Malignity jiné než uroteliální rakovina během 3 let před cyklem 1, dnem 1:

   1. Pacienti s lokalizovaným karcinomem prostaty s nižším rizikem (definovaným jako stadium ≤T2b, Gleasonovo skóre ≤ 7 a PSA při diagnóze karcinomu prostaty ≤ 20 ng/ml [pokud je naměřeno]), léčení radikální prostatektomií a bez recidivy prostatického specifického antigenu (PSA), jsou vhodný.
   2. Vhodné jsou pacienti s nižším rizikem karcinomu prostaty (definovaným jako stadium T1/T2a, Gleasonovo skóre ≤ 7 a PSA ≤ 10 ng/ml), kteří dosud neléčili a podstupují aktivní sledování.
   3. Pacienti s malignitami se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. riziko metastáz nebo úmrtí <5 % po 5 letech) jsou způsobilí za předpokladu, že splňují všechna následující kritéria:
   4. Malignita léčená s očekávaným kurativním záměrem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo duktální karcinom in situ prsu léčený chirurgicky s kurativním záměrem) Žádné známky recidivy nebo metastázy při následném zobrazení a jakékoli nádorové markery specifické pro onemocnění.
5. Preexistující zdravotní stavy vylučující léčbu (např. předchozí imunitně podmíněné nežádoucí reakce, pneumonitida, kolitida atd.)
6. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
7. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, mnohočetný syndrom skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida. Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být vhodní pro tuto studii. Pro tuto studii mohou být vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus typu I na stabilní dávce inzulínového režimu.
8. Aktivní tuberkulóza

9. U žen ve fertilním věku (WOCBP) musí účastnice studie používat antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání < 1 % ročně) po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce studijní intervence. Muži, kteří dostávají jakýkoli studovaný lék a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 6 měsíců po poslední dávce chemoterapie s cisplatinou nebo nab-paclitaxelem.

   Přijatelné metody jsou perorální antikoncepce, hormonální implantáty, hormonální náplasti, IDU, bránice se spermicidy, cervikální plášť se spermicidem a kondom se spermicidem.

10. Dostali jste předchozí léčbu proteinem proti programované buněčné smrti 1 (anti-PD-1), anti-PD-L1, ligandem proti programované buněčné smrti 2 (anti-PD-L2), anti-CD137 (4-1BB ligand , člen rodiny receptorů tumor nekrotizujícího faktoru [TNFR], nebo anti-cytotoxická T-lymfocyty asociovaná antigen-4 (anti-CTLA-4) protilátka (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zacíleného na T-buňky ko -dráhy stimulace nebo kontrolních bodů).
11. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávaný požadavek na systémové imunosupresivní léky během studie.
12. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu.
13. Obdrželi nebo obdrží živou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku s výjimkou vakcíny proti SARS-CoViD2. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až květen na severní polokouli a přibližně duben až září na jižní polokouli). Pacienti musí souhlasit s tím, že nebudou dostávat živou, oslabenou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) během 28 dnů před randomizací, během léčby nebo během 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu.
14. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), lékem vyvolaná pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku Radiační pneumonitida v radiačním poli (fibróza) v anamnéze je povolena.
15. Aktivní infekce vyžadující IV systémovou léčbu.
16. Příjem terapeutických perorálních nebo IV antibiotik během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1. Vhodné jsou pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo pro prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).
17. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční choroba New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem.
18. Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 28 dnů před 1. cyklem, dnem 1, nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
19. Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů
20. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby .
21. Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
22. Pacienti s aktivním virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)
23. Není ochoten nebo schopen podepsat formulář souhlasu.