Analysieren Sie die Wirkung von Semaglutid auf Gefäßstruktur und -funktion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes im Frühstadium (SEMA)

Diabetes mellitus Typ 2, anfangs als Stoffwechselerkrankung betrachtet, wandelt sich in eine überwiegend vaskuläre Erkrankung um, wenn sich seine Dauer über mehrere Jahre erstreckt oder/und zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie hinzukommen. Darüber hinaus sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen die Hauptursache für Tod und Komplikationen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Kürzlich wurde in einer großen Längsschnittstudie gezeigt, dass arterielle Steifheit unabhängig von traditionellen Risikofaktoren mit einem höheren Risiko für eine Diabeteserkrankung einhergeht. Der Anstieg der arteriellen Steifigkeit schien sogar dem Anstieg des Nüchtern-Blutzuckers vorauszugehen. Darüber hinaus zeigten wir eine reduzierte retinale Kapillardichte bei Patienten mit Prädiabetes im Vergleich zu Patienten mit normalem Glukosestoffwechsel (unveröffentlichte Daten). Folglich sollte sich die Behandlung von Typ-2-Diabetes nicht nur auf die Stoffwechselkontrolle, sondern auch auf die Verbesserung der Gefäßstruktur und -funktion konzentrieren, einschließlich der Endothelfunktion, dem ersten Stadium der atherosklerotischen Kaskade.

In den letzten zehn Jahren haben viele Studien verbesserte kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes gezeigt, die mit kürzlich entwickelten Antidiabetika behandelt wurden. Die EMPA-REG-Outcome-Studie untersuchte die Wirkung eines Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitors (Empagliflozin) und zeigte verbesserte kardiovaskuläre Ergebnisse und eine geringere Sterblichkeitsrate jeglicher Ursache bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse aufwiesen. In ähnlicher Weise war in der LEADER-Studie das erste Auftreten von Todesfällen aufgrund kardiovaskulärer Ursachen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus unter einem Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Analogon (Liraglutid) geringer als unter Placebo.

Semaglutid ist ein weiteres Glucagon-ähnliches Peptid-1-Analogon mit einer verlängerten Halbwertszeit von etwa 1 Woche im Vergleich zu Liraglutid (Wirksamkeit und Sicherheit). Ohne Zweifel ist die groß angelegte prospektive Studie (SUSTAIN-6), die eine verbesserte kardiovaskuläre Prognose zusammen mit einer signifikanten Blutzuckersenkung nach der Behandlung mit Semaglutid demonstriert, sehr beeindruckend und überzeugend, und diese Studie erfüllte die behördlichen Leitlinien zur Feststellung der kardiovaskulären Sicherheit neuer Therapien für Typ 2 Diabetes. Dies war jedoch in erster Linie eine nicht unterlegene Studie, obwohl sie eine Überlegenheit in Bezug auf den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt zeigte (p = 0,02 für Überlegenheit). In der PIONEER-6-Studie, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ab mindestens 50 Jahren mit kardiovaskulärer oder chronischer Nierenerkrankung oder ab 60 Jahren und mit kardiovaskulären Risikofaktoren durchgeführt wurde, erwies sich orales Semaglutid als kardiovaskuläre Sicherheit. Andere Vorteile von Semaglutid bei anderen Patientenkohorten als Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden kürzlich beschrieben.

Mehrere prospektive Studien berichteten über einen engeren Zusammenhang zwischen Organschäden und zentralem (Aorta) im Gegensatz zu peripherem (brachialem) systolischem Blutdruck (BP), und es wurde festgestellt, dass zentraler systolischer BP unabhängig mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität assoziiert ist. Dementsprechend wurde wiederholt festgestellt, dass der zentrale Pulsdruck die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität in verschiedenen Studienkohorten unabhängig vorhersagt. Darüber hinaus wurden jetzt prospektive Daten veröffentlicht, die zeigen, dass die vorwärts und rückwärts gerichtete (reflektierte) Wellenamplitude unabhängig voneinander kardiovaskuläre Komplikationen vorhersagen. Neue fortschrittliche Technologie ermöglicht es uns, Gefäßparameter auch unter ambulanten Bedingungen über 24 Stunden zu beurteilen. Zuvor konnten wir zeigen, dass die SGLT-2-Inhibitoren Empagliflozin und Dapagliflozin sowie der DPP-4-Inhibitor Saxagliptin die Parameter der Gefäßfunktion und der arteriellen Steifigkeit verbesserten und den zentralen (Aorten-) Puls und den systolischen Druck (d.h. Nachlast des linken Ventrikels). Unsere Ergebnisse lieferten Belege für das Konzept, dass die besseren kardiovaskulären und renalen Ergebnisse, die mit Empagliflozin in der EMPA-REG Outcome Study beobachtet wurden, mit einer verbesserten Gefäßfunktion zusammenhängen.

Bisher gibt es weder mit Liraglutid noch mit Semaglutid klinische Daten oder eine eingehende Analyse der Auswirkungen auf die Gefäßfunktion und Steifigkeit nach einer Behandlung mit GLP-1-Analoga. Bei Mäusen reduzierte Semaglutid die Entwicklung von Atherosklerose, indem es die Entwicklung von Aortenplaques verhinderte. Es fehlen Daten, die das Konzept stützen, dass Semaglutid die Gefäßstruktur und -funktion, einschließlich der Endothelfunktion, verbessert, und unsere Studie zielt darauf ab, diese Wissenslücke zu schließen, indem verschiedene Parameter des Gefäßumbaus und der Gefäßfunktion gleichzeitig gemessen werden, wodurch wir ein vollständiges Profil der Gefäße erstellen können Gefäßwirkungen von Semaglutid in der Makro- und Mikrozirkulation. Ein solches Vorgehen ist jetzt besonders relevant, da die European Medicines Agency (EMA) Semaglutide s.c. bereits zugelassen hat. (Ozempic) und Semaglutid in einer oralen Formulierung (Rybelsus) innerhalb der EU.

Unsere Hypothese ist, dass Semaglutid trotz seiner beeindruckenden antidiabetischen Wirkung vorteilhafte Wirkungen auf die Gefäßstruktur und -funktion, einschließlich der Endothelfunktion, ausübt. Da die arterielle Pulswelle entlang des Arterienbaums an jeder Bifurkation und damit insbesondere an den kleinen Arteriolen reflektiert wird, wird eine Verbesserung der Gefäßstruktur und -funktion in der Mikrozirkulation, wie zuvor gezeigt, auch tiefgreifende Konsequenzen für die Makrozirkulation haben, indem sie zentral gesenkt wird Pulsdruck und zentraler systolischer Druck gelten beide als gültige und zuverlässig messbare Gefäßparameter in der Makrozirkulation.

Das Hauptziel der Studie ist es, die Wirkung von Semaglutid auf verschiedene vaskuläre Parameter der Makro- und Mikrozirkulation aufzuzeigen. Das primäre Ziel ist die Analyse der Wirkung von Semaglutid im Vergleich zu Placebo auf den zentralen (aortalen) Pulsdruck. Die flussvermittelte Vasodilatation (FMD), ein Indikator für die Integrität der Endothelfunktion, ist ein weiterer Parameter der Makrozirkulation, der in dieser Studie bewertet wurde. Ein weiterer Parameter der Makrozirkulation, der in dieser Studie sowohl im Ruhezustand als auch im 24-Stunden-Gehbetrieb bewertet wird, ist die Pulswellengeschwindigkeit (PWV), die als unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bekannt ist. Um Gefäßumbauprozesse in der Mikrozirkulation zu analysieren, messen wir nicht-invasiv in-vivo das Wand-zu-Lumen-Verhältnis kleiner retinaler Arteriolen, das den Gefäßumbau kleiner Arterien widerspiegelt.