Analyser effekten af ​​Semaglutid på vaskulær struktur og funktion hos patienter med tidlig type 2-diabetes (SEMA)

Diabetes mellitus type 2, der i begyndelsen blev betragtet som en metabolisk lidelse, konverteres til en overvejende vaskulær sygdom, når dens varighed strækker sig over flere år eller/og når yderligere kardiovaskulære risikofaktorer som arteriel hypertension eksisterer side om side. Desuden er hjerte-kar-sygdomme den førende dødsårsag og komplikationer hos patienter med type 2-diabetes. For nylig er det blevet påvist i et stort longitudinelt studie, at arteriel stivhed er forbundet med højere risiko for hændelig diabetes, uafhængigt af traditionelle risikofaktorer. En stigning i arteriel stivhed så ud til at gå forud for en stigning i fastende blodsukker. Desuden viste vi en reduceret retinal kapillær tæthed hos patienter med prædiabetes sammenlignet med patienter med normal glukosemetabolisme (upublicerede data). Som en konsekvens heraf bør behandling af type 2-diabetes ikke kun fokusere på metabolisk kontrol, men også på at forbedre vaskulær struktur og funktion, herunder endotelfunktion, det første stadium af den aterosklerotiske kaskade.

I det sidste årti har mange undersøgelser vist forbedret kardiovaskulært resultat hos patienter med type 2-diabetes behandlet med nyligt udviklet antidiabetisk medicin. EMPA-REG Outcome-studiet evaluerede effekten af ​​en natrium-glucose cotransporter 2-hæmmer (empagliflozin) og har vist forbedrede kardiovaskulære resultater og lavere dødshyppighed af enhver årsag hos patienter med type 2-diabetes, som var i høj risiko for kardiovaskulære hændelser. Tilsvarende var den første forekomst af dødsfald som følge af kardiovaskulære årsager, myokardieinfarkt eller slagtilfælde blandt patienter med type 2-diabetes mellitus i LEADER-studiet lavere med en glukagonlignende peptid 1-analog (liraglutid) end med placebo.

Semaglutid er en anden glukagonlignende peptid 1-analog med en forlænget halveringstid på ca. 1 uge sammenlignet med liraglutid (effektivitet og sikkerhed). Uden nogen tvivl er det storstilede prospektive forsøg (SUSTAIN-6), der viser forbedret kardiovaskulær prognose sammen med betydelig blodsukkerreduktion efter behandling med semaglutid, meget imponerende og overbevisende, og denne undersøgelse opfyldte de lovmæssige retningslinjer for at etablere kardiovaskulær sikkerhed ved nye behandlinger for type 2 diabetes. Dette var dog primært et ikke-inferiørt forsøg, selvom det viste overlegenhed i forhold til det kombinerede kardiovaskulære endepunkt (p=0,02 for overlegenhed). I PIONEER-6-studiet udført med patienter med type 2-diabetes mindst over 50 år med kardiovaskulær eller kronisk nyresygdom eller over 60 år og med kardiovaskulære risikofaktorer, viste oral semaglutid kardiovaskulær sikkerhed. Andre fordele ved semaglutid i andre patientkohorter end patienter med type 2-diabetes er blevet beskrevet for nylig.

Adskillige prospektive undersøgelser rapporterede en tættere sammenhæng mellem organskade med central (aorta) i modsætning til perifert (brachialt) systolisk blodtryk (BP), og centralt systolisk BP viste sig at være uafhængigt forbundet med kardiovaskulær morbiditet og dødelighed. I overensstemmelse hermed har centralt pulstryk gentagne gange vist sig at uafhængigt forudsige kardiovaskulær morbiditet og dødelighed i forskellige studiekohorter. Ydermere er prospektive data nu blevet offentliggjort, der viser, at den fremadrettede og bagudrettede (reflekterede) bølgeamplitude forudsiger uafhængigt kardiovaskulære komplikationer. Ny avanceret teknologi giver os mulighed for at vurdere vaskulære parametre også under ambulante forhold over 24 timer. Tidligere kunne vi påvise, at SGLT-2-hæmmerne empagliflozin og dapagliflozin samt DPP-4-hæmmeren saxagliptin forbedrede parametre for vaskulær funktion og arteriel stivhed og nedsatte central (aorta) puls og systolisk tryk (dvs. efterbelastning af venstre ventrikel). Vores resultater gav bevis for, at de bedre kardiovaskulære og renale resultater observeret med empagliflozin i EMPA-REG Outcome Study er relateret til forbedret vaskulær funktion.

Indtil videre er der ingen kliniske data eller en dybdegående analyse af virkningerne på karfunktion og stivhed efter behandling med GLP-1-analoger, hverken med liraglutid eller semaglutid. Hos mus reducerede semaglutid udviklingen af ​​åreforkalkning ved at forhindre udviklingen af ​​aortaplak. Der mangler data, der understøtter konceptet om, at semaglutid forbedrer vaskulær struktur og funktion, herunder endotelfunktion, og vores undersøgelse sigter mod at lukke dette vidensgab ved at måle forskellige parametre for vaskulær ombygning og funktion på samme tid, hvilket giver os mulighed for at afgrænse en komplet profil af vaskulære virkninger af semaglutid i mako- og mikrocirkulationen. En sådan tilgang er nu især relevant, eftersom det europæiske lægemiddelagentur (EMA) allerede har godkendt semaglutid s.c. (Ozempic) og semaglutid i en oral formel (Rybelsus) inden for EU.

Vores hypotese er, at i lyset af sin imponerende anti-diabetiske virkning udøver semaglutid en gavnlig virkning på vaskulær struktur og funktion, herunder endotelfunktion. Da den arterielle pulsbølge langs arterietræet reflekteres ved hver bifurkation og derved især ved de små arterioler, vil forbedring af den vaskulære struktur og funktion i mikrocirkulationen også have dybtgående konsekvenser for makrocirkulationen, som tidligere påvist, ved at sænke den centrale pulstryk og centralt systolisk tryk betragtes begge som gyldige og pålideligt målbare vaskulære parametre i makrocirkulationen.

Hovedmålet med undersøgelsen er at demonstrere effekten af ​​semaglutid på forskellige vaskulære parametre i makro- og mikrocirkulationen. Det primære formål er at analysere effekten af ​​semaglutid sammenlignet med placebo på det centrale (aorta) pulstryk. Flowmedieret vasodilation (FMD), en indikator for integriteten af ​​endotelfunktion, er en anden parameter for makrocirkulationen vurderet i denne undersøgelse. En anden parameter for makrocirkulationen, vurderet både i hviletilstand og 24-timers ambulante forhold, i denne undersøgelse er pulsbølgehastighed (PWV), som er velkendt som en uafhængig risikofaktor for kardiovaskulær morbiditet og dødelighed. For at analysere vaskulære remodelleringsprocesser i mikrocirkulationen måler vi væg til lumen-forholdet af små retinale arterioler ikke-invasivt in-vivo, der afspejler vaskulær remodeling af små arterier.