Analisar o efeito da semaglutida na estrutura e função vascular em pacientes com diabetes tipo 2 inicial (SEMA)

A diabetes mellitus tipo 2, considerada inicialmente como um distúrbio metabólico, converte-se numa doença predominantemente vascular, uma vez que a sua duração se estende por vários anos ou/e quando coexistem fatores de risco cardiovascular adicionais como a hipertensão arterial. Além disso, a doença cardiovascular é a principal causa de morte e complicações em pacientes com diabetes tipo 2. Recentemente, foi demonstrado em um grande estudo longitudinal que a rigidez arterial está associada a um maior risco de diabetes incidente, independentemente dos fatores de risco tradicionais. O aumento da rigidez arterial pareceu até mesmo preceder o aumento da glicemia em jejum. Além disso, mostramos uma densidade capilar retiniana reduzida em pacientes com pré-diabetes em comparação com pacientes com metabolismo normal da glicose (dados não publicados). Como consequência, o tratamento do diabetes tipo 2 deve focar não apenas no controle metabólico, mas também na melhora da estrutura e função vascular, incluindo a função endotelial, o primeiro estágio da cascata aterosclerótica.

Na última década, muitos estudos mostraram resultados cardiovasculares melhorados em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com medicamentos antidiabéticos recentemente desenvolvidos. O estudo EMPA-REG Outcome avaliou o efeito de um inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2 (empagliflozina) e mostrou melhores resultados cardiovasculares e menor taxa de morte por qualquer causa em pacientes com diabetes tipo 2 com alto risco de eventos cardiovasculares. Da mesma forma, no estudo LEADER, a primeira ocorrência de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral entre pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foi menor com um análogo do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (liraglutida) do que com placebo.

A semaglutida é outro análogo do peptídeo 1 semelhante ao glucagon com uma meia-vida estendida de aproximadamente 1 semana em comparação com a liraglutida (eficácia e segurança). Sem dúvida, o estudo prospectivo de larga escala (SUSTAIN-6) demonstrando um melhor prognóstico cardiovascular juntamente com uma redução significativa da glicemia após o tratamento com semaglutida é muito impressionante e convincente, e este estudo cumpriu a orientação regulatória para estabelecer a segurança cardiovascular de novas terapias para Diabetes tipo 2. No entanto, este foi principalmente um estudo não inferior, embora tenha demonstrado superioridade em relação ao endpoint cardiovascular combinado (p=0,02 para superioridade). No estudo PIONEER-6 conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 pelo menos acima de 50 anos com doença cardiovascular ou renal crônica ou acima de 60 anos e com fatores de risco cardiovascular, a semaglutida oral provou a segurança cardiovascular. Outros benefícios da semaglutida em coortes de pacientes além dos pacientes com diabetes tipo 2 foram descritos recentemente.

Vários estudos prospectivos relataram uma relação mais estreita de danos aos órgãos com a pressão arterial sistólica (PA) central (aórtica) em oposição à periférica (braquial), e a PA sistólica central mostrou-se independentemente associada à morbidade e mortalidade cardiovascular. Em conformidade, a pressão de pulso central tem sido repetidamente encontrada para prever de forma independente a morbidade e mortalidade cardiovascular em várias coortes de estudo. Além disso, dados prospectivos foram agora publicados mostrando que a amplitude da onda para frente e para trás (refletida) prevê complicações cardiovasculares de forma independente. Nova tecnologia avançada nos permite avaliar parâmetros vasculares também em condições ambulatoriais por 24 horas. Anteriormente, pudemos demonstrar que os inibidores de SGLT-2 empagliflozina e dapagliflozina, bem como o inibidor de DPP-4 saxagliptina, melhoraram os parâmetros da função vascular e rigidez arterial e diminuíram o pulso central (aórtico) e as pressões sistólicas (ou seja, pós-carga do ventrículo esquerdo). Nossos resultados forneceram evidências para o conceito de que os melhores desfechos cardiovasculares e renais observados com empagliflozina no EMPA-REG Outcome Study estão relacionados à melhora da função vascular.

Até o momento, não há dados clínicos ou uma análise aprofundada dos efeitos na função e rigidez vascular após o tratamento com análogos do GLP-1, nem com liraglutida nem com semaglutida. Em camundongos, a semaglutida reduziu o desenvolvimento de aterosclerose ao prevenir o desenvolvimento de placas aórticas. Faltam dados que apoiem o conceito de que a semaglutida melhora a estrutura e a função vascular, incluindo a função endotelial, e nosso estudo visa fechar essa lacuna de conhecimento medindo vários parâmetros de remodelação e função vascular ao mesmo tempo, permitindo-nos delinear um perfil completo da efeitos vasculares da semaglutida na macro e microcirculação. Tal abordagem é agora particularmente relevante, uma vez que a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) já aprovou a semaglutida s.c. (Ozempic) e semaglutida em fórmula oral (Rybelsus) na UE.

Nossa hipótese é que, diante de seu impressionante efeito antidiabético, a semaglutida exerce efeitos benéficos na estrutura e função vascular, incluindo a função endotelial. Como a onda de pulso arterial ao longo da árvore arterial é refletida em cada bifurcação e, portanto, em particular nas pequenas arteríolas, a melhora na estrutura e função vascular na microcirculação também terá profundas conseqüências para a macrocirculação, como demonstrado anteriormente, ao diminuir o pressão de pulso e pressão sistólica central ambas consideradas como parâmetros vasculares válidos e mensuráveis ​​de forma confiável na macrocirculação.

O principal objetivo do estudo é demonstrar o efeito da semaglutida em diferentes parâmetros vasculares da macro e microcirculação. O objetivo principal é analisar o efeito da semaglutida, em comparação com o placebo, na pressão de pulso central (aórtica). A vasodilatação mediada por fluxo (FMD), um indicador da integridade da função endotelial, é outro parâmetro da macrocirculação avaliado neste estudo. Outro parâmetro da macrocirculação, avaliado tanto em repouso quanto em ambulatório de 24 horas, neste estudo é a velocidade de onda de pulso (VOP), que é reconhecidamente um fator de risco independente para morbimortalidade cardiovascular. Para analisar os processos de remodelação vascular na microcirculação, estamos medindo a relação parede/lúmen de pequenas arteríolas da retina de forma não invasiva in-vivo que reflete a remodelação vascular de pequenas artérias.