Analysoi semaglutidin vaikutusta verisuonten rakenteeseen ja toimintaan potilailla, joilla on varhainen tyypin 2 diabetes (SEMA)

Tyypin 2 diabetes, jota pidettiin alun perin aineenvaihduntahäiriönä, muuttuu pääosin verisuonisairaudeksi, kun sen kesto kestää useita vuosia tai/ja kun rinnakkain esiintyy muita kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, kuten verenpainetauti. Lisäksi sydän- ja verisuonisairaudet ovat yleisin kuolinsyy ja komplikaatiot tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Äskettäin suuressa pitkittäistutkimuksessa on osoitettu, että valtimoiden jäykkyys liittyy korkeampaan diabeteksen riskiin perinteisistä riskitekijöistä riippumatta. Valtimon jäykkyyden lisääntyminen näytti jopa edeltävän paastoveren glukoosin nousua. Lisäksi osoitimme pienentyneen verkkokalvon kapillaaritiheyden potilailla, joilla oli esidiabetes verrattuna potilaisiin, joilla oli normaali glukoosiaineenvaihdunta (julkaisemattomat tiedot). Tämän seurauksena tyypin 2 diabeteksen hoidon ei tulisi keskittyä vain aineenvaihdunnan hallintaan, vaan myös verisuonten rakenteen ja toiminnan parantamiseen, mukaan lukien endoteelin toiminta, ateroskleroottisen kaskadin ensimmäinen vaihe.

Viime vuosikymmenen aikana monet tutkimukset ovat osoittaneet parantuneen sydän- ja verisuonitauteihin tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joita on hoidettu äskettäin kehitetyillä diabeteslääkkeillä. EMPA-REG Outcome -tutkimuksessa arvioitiin natrium-glukoosi-kokuljettaja 2:n estäjän (empagliflotsiini) vaikutus, ja se on osoittanut parantuneita kardiovaskulaarisia tuloksia ja alhaisempaa kuolleisuutta mistä tahansa syystä potilailla, joilla oli tyypin 2 diabetes ja joilla oli suuri sydän- ja verisuonitapahtumien riski. Samoin LEADER-tutkimuksessa ensimmäinen sydän- ja verisuoniperäisistä syistä, sydäninfarktista tai aivohalvauksesta johtuva kuolemantapaus tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla oli pienempi glukagonin kaltaisella peptidi 1 -analogilla (liraglutidilla) kuin lumelääkkeellä.

Semaglutidi on toinen glukagonin kaltainen peptidi 1 -analogi, jonka puoliintumisaika on pidempi noin 1 viikko verrattuna liraglutidiin (teho ja turvallisuus). Epäilemättä laajamittainen prospektiivinen tutkimus (SUSTAIN-6), joka osoittaa parantuneen kardiovaskulaarisen ennusteen sekä merkittävän verensokerin alenemisen semaglutidihoidon jälkeen, on erittäin vaikuttava ja vakuuttava, ja tämä tutkimus täytti sääntelyn ohjeet uusien hoitomuotojen sydän- ja verisuoniturvallisuuden vahvistamiseksi. tyypin 2 diabetes. Tämä oli kuitenkin ensisijaisesti non-inferior-tutkimus, vaikka se osoittikin paremman verrattuna yhdistettyyn kardiovaskulaariseen päätepisteeseen (p=0,02 paremmuuden osalta). PIONEER-6-tutkimuksessa, joka suoritettiin vähintään yli 50-vuotiailla tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauti tai krooninen munuaissairaus tai yli 60-vuotias ja joilla oli kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, suun kautta otettava semaglutidi osoitti kardiovaskulaarisen turvallisuuden. Äskettäin on kuvattu muita semaglutidin etuja muissa potilasryhmissä kuin tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.

Useat prospektiiviset tutkimukset raportoivat elinvaurioiden läheisemmästä suhteesta sentraaliseen (aortta) verrattuna perifeeriseen (brakiaaliseen) systoliseen verenpaineeseen (BP), ja sentraalisen systolisen verenpaineen havaittiin liittyvän itsenäisesti kardiovaskulaariseen sairastumiseen ja kuolleisuuteen. Sen mukaisesti keskuspulssin paineen on todettu toistuvasti ennustavan itsenäisesti kardiovaskulaarista sairastuvuutta ja kuolleisuutta eri tutkimusryhmissä. Lisäksi on nyt julkaistu tulevaisuutta koskevia tietoja, jotka osoittavat, että eteenpäin ja taaksepäin (heijastuneen) aallon amplitudi ennustavat itsenäisesti kardiovaskulaarisia komplikaatioita. Uuden edistyneen teknologian avulla voimme arvioida verisuoniparametreja myös avohoidossa 24 tunnin ajan. Aiemmin pystyimme osoittamaan, että SGLT-2-estäjät empagliflotsiini ja dapagliflotsiini sekä DPP-4-inhibiittori saksagliptiini paransivat verisuonten toiminnan ja valtimoiden jäykkyyden parametreja ja alensivat keskuspulssia (aortta) ja systolista painetta (ts. vasemman kammion jälkikuormitus). Tuloksemme osoittivat, että empagliflotsiinilla EMPA-REG-tulostutkimuksessa havaitut paremmat sydän- ja verisuoni- ja munuaistulokset liittyvät parantuneeseen verisuonten toimintaan.

Toistaiseksi ei ole olemassa kliinisiä tietoja tai syvällistä analyysia vaikutuksista verisuonten toimintaan ja jäykkyyteen GLP-1-analogeilla, ei liraglutidilla eikä semaglutidilla, hoidon jälkeen. Hiirillä semaglutidi vähensi ateroskleroosin kehittymistä estämällä aorttaplakkien kehittymisen. Tietoa, joka tukee käsitystä, että semaglutidi parantaa verisuonten rakennetta ja toimintaa, mukaan lukien endoteelin toiminta, puuttuu, ja tutkimuksemme tavoitteena on kuroa tämä tietovaje mittaamalla useita verisuonten uudelleenmuotoilun ja toiminnan parametreja samanaikaisesti, mikä antaa meille mahdollisuuden rajata verisuonen täydellisen profiilin. semaglutidin verisuonivaikutukset makro- ja mikroverenkierrossa. Tällainen lähestymistapa on nyt erityisen tärkeä, koska Euroopan lääkevirasto (EMA) on jo hyväksynyt semaglutide s.c. (Ozempic) ja semaglutidi suussa (Rybelsus) EU:ssa.

Hypoteesimme on, että vaikka semaglutidilla on vaikuttava diabetesta ehkäisevä vaikutus, sillä on edullisia vaikutuksia verisuonten rakenteeseen ja toimintaan, mukaan lukien endoteelin toimintaan. Koska valtimopuuta pitkin kulkeva valtimopulssiaalto heijastuu jokaisessa haarautumisessa ja siten erityisesti pienten valtimoiden haarautumissa, verisuonten rakenteen ja toiminnan paranemisella mikroverenkierrossa on myös syvällisiä seurauksia makroverenkiertoon, kuten aiemmin osoitettiin, alentamalla keskusverenkiertoa. pulssipainetta ja sentraalista systolista painetta pidettiin pätevinä ja luotettavasti mitattavissa olevina verisuoniparametreina makroverenkierrossa.

Tutkimuksen päätavoitteena on osoittaa semaglutidin vaikutus makro- ja mikroverenkierron erilaisiin vaskulaarisiin parametreihin. Ensisijainen tavoite on analysoida semaglutidin vaikutusta keskuspulssin paineeseen verrattuna lumelääkkeeseen. Virtausvälitteinen vasodilataatio (FMD), endoteelin toiminnan eheyden indikaattori, on toinen tässä tutkimuksessa arvioidun makroverenkierron parametri. Toinen makroverenkierron parametri, joka on arvioitu sekä lepotilassa että 24 tunnin ambulatorisissa olosuhteissa, tässä tutkimuksessa on pulssiaaltonopeus (PWV), joka tunnetaan hyvin riippumattomana kardiovaskulaarisen sairastuvuuden ja kuolleisuuden riskitekijänä. Analysoidaksemme verisuonten uusiutumisprosesseja mikroverenkierrossa mittaamme verkkokalvon pienten arteriolien seinämän ja ontelon välistä suhdetta ei-invasiivisesti in vivo, mikä heijastaa pienten valtimoiden verisuonten uusiutumista.