索马鲁肽对早期2型糖尿病患者血管结构和功能的影响分析 (SEMA)

2 型糖尿病，一开始被认为是一种代谢紊乱，一旦其持续时间延长数年或/和其他心血管危险因素如动脉高血压并存，就会转变为以血管为主的疾病。 此外，心血管疾病是 2 型糖尿病患者死亡和并发症的主要原因。 最近，一项大型纵向研究表明，动脉硬化与更高的糖尿病发病风险相关，与传统的风险因素无关。 动脉硬度的增加似乎甚至先于空腹血糖的增加。 此外，我们发现与糖代谢正常的患者相比，糖尿病前期患者的视网膜毛细血管密度降低（未发表的数据）。 因此，2 型糖尿病的治疗不仅应关注代谢控制，还应关注改善血管结构和功能，包括内皮功能，即动脉粥样硬化级联反应的第一阶段。

在过去十年中，许多研究表明，使用最近开发的抗糖尿病药物治疗的 2 型糖尿病患者的心血管结局有所改善。 EMPA-REG 结果试验评估了钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（恩格列净）的作用，并显示心血管事件高危 2 型糖尿病患者的心血管结局得到改善，全因死亡率降低。 同样，在 LEADER 试验中，胰高血糖素样肽 1 类似物（利拉鲁肽）与安慰剂相比，2 型糖尿病患者首次因心血管原因、心肌梗塞或中风死亡的发生率较低。

Semaglutide 是另一种胰高血糖素样肽 1 类似物，与利拉鲁肽相比，其半衰期延长了大约 1 周（疗效和安全性）。 毫无疑问，大规模前瞻性试验 (SUSTAIN-6) 证明使用 semaglutide 治疗后心血管预后改善以及血糖显着降低非常令人印象深刻且具有说服力，并且该研究完成了建立新疗法心血管安全性的监管指南2型糖尿病。 然而，这主要是一项非劣效试验，尽管它在综合心血管终点方面表现出优势（优势 p = 0.02）。 在 PIONEER-6 研究中，2 型糖尿病患者至少 50 岁以上患有心血管疾病或慢性肾病或 60 岁以上并有心血管危险因素，口服索马鲁肽证明了心血管安全性。 最近描述了 semaglutide 在 2 型糖尿病患者以外的患者队列中的其他益处。

几项前瞻性研究报告了器官损伤与中枢（主动脉）而不是外周（肱动脉）收缩压 (BP) 的更密切关系，并且发现中枢收缩压与心血管发病率和死亡率独立相关。 因此，中心脉压已被反复发现可以独立预测各种研究队列中的心血管发病率和死亡率。 此外，现已公布的前瞻性数据表明，前向和后向（反射）波振幅可独立预测心血管并发症。 新的先进技术使我们能够在 24 小时内在动态条件下评估血管参数。 以前，我们可以证明 SGLT-2 抑制剂 empagliflozin 和 dapagliflozin 以及 DPP-4 抑制剂 saxagliptin 改善了血管功能和动脉硬度的参数，并降低了中心（主动脉）脉搏和收缩压（即 左心室后负荷）。 我们的结果为 EMPA-REG 结果研究中观察到的恩格列净更好的心血管和肾脏结果与改善的血管功能相关这一概念提供了证据。

到目前为止，没有临床数据或深入分析使用 GLP-1 类似物治疗后对血管功能和硬度的影响，无论是利拉鲁肽还是索马鲁肽。 在小鼠中，semaglutide 通过阻止主动脉斑块的发展来减少动脉粥样硬化的发展。 支持 semaglutide 改善血管结构和功能（包括内皮功能）这一概念的数据是缺乏的，我们的研究旨在通过同时测量血管重塑和功能的各种参数来缩小这一知识差距，从而使我们能够描绘出一个完整的概况semaglutide 在大循环和微循环中的血管作用。 这种方法现在特别重要，因为欧洲药品管理局 (EMA) 已经批准了 semaglutide s.c。 (Ozempic) 和 semaglutide 在欧盟的口服配方 (Rybelsus) 中。

我们的假设是，鉴于其令人印象深刻的抗糖尿病作用，semaglutide 对血管结构和功能（包括内皮功能）发挥有益作用。 由于沿着动脉树的动脉脉搏波在每个分叉处反射，因此特别是在小动脉的分叉处，微循环中血管结构和功能的改善也将对大循环产生深远的影响，如前所述，通过降低中央脉压和中心收缩压均被认为是大循环中有效且可靠的可测量血管参数。

该研究的主要目标是证明 semaglutide 对大循环和微循环的不同血管参数的影响。 主要目的是分析与安慰剂相比，semaglutide 对中心（主动脉）脉压的影响。 血流介导的血管舒张 (FMD) 是内皮功能完整性的指标，是本研究中评估的大​​循环的另一个参数。 在这项研究中，在静息状态和 24 小时动态状态下评估的大循环的另一个参数是脉搏波速度 (PWV)，这是众所周知的心血管发病率和死亡率的独立危险因素。 为了分析微循环中的血管重塑过程，我们正在体内非侵入性地测量反映小动脉血管重塑的视网膜小动脉的管腔壁比。