Mikro- und makrovaskuläre Parameter bei verzögerter zerebraler Ischämie (PDMMS)

HINTERGRUND DCI nach aSAH betrifft 30 % aller aSAH-Patienten und ist die Hauptursache für Morbidität, Mortalität, verlängerten Krankenhausaufenthalt und neuropsychologische Störungen bei aSAH-Patienten. DCI ist definiert als das Auftreten neuer fokaler Defizite (wie Hemiparese, Apraxie, Aphasie oder Neglect) und/oder eine Abnahme des Glasgow Coma Scale-Scores um zwei oder mehr Punkte, die mindestens eine Stunde andauert, und wird nach Ausschluss anderer Ursachen wie z Elektrolytstörungen, Infektionen oder Hydrozephalus. Die genauen zugrunde liegenden Mechanismen, die DCI verursachen, sind nicht vollständig verstanden und es wird angenommen, dass sie multifaktoriell sind. Es hat sich herausgestellt, dass Vasospasmen z. Verengung der Hirnarterien, sind nicht die einzige Ursache für DCI. Jüngste Studien zu DCI nach aSAH deuten auch auf eine multifaktorielle Ätiologie von DCI hin, die viele mikrovaskuläre Anomalien umfasst, einschließlich Mikrothrombose, Neuroinflammation und neurovaskuläre Entkopplung. Die Glykokalyx, eine gelartige, kohlenhydratreiche Schicht, die die luminale Seite des Endothels auskleidet, könnte an der Pathophysiologie von DCI beteiligt sein. Es ist an der Regulierung von Entzündungen, an der Regulierung der Thrombogenese und an vasomotorischen Reaktionen durch die Freisetzung von Stickoxid beteiligt. Dies macht die Glykokalyx zu einem wahrscheinlichen Akteur, der zu DCI beiträgt.

ZIEL Das Ziel dieser Studie ist zweifach. In der ersten Phase wollen wir die Machbarkeit der Messung von Glykokalyx-Parametern bei aSAH-Patienten während eines Zeitraums von zwei Wochen nach dem Iktus, dem Zeitraum, in dem sich DCI am wahrscheinlichsten entwickelt, bewerten. Die Integrität der Glykokalyx kann mit zwei Techniken untersucht und quantifiziert werden: durch In-vivo-Visualisierung der Glykokalyx-Breite unter Verwendung von SDF-Bildgebung oder Messungen von Glykokalyx-Abbauprodukten im Plasma.

Die erste Technik besteht aus sublingualen und konjunktivalen Glykokalyx-Messungen unter Verwendung von SDF-Bildgebung, die indirekt die Glykokalyx-Dicke misst, indem sie die Breitenvariationen der roten Blutkörperchen (RBCC) auswertet. Andere Parameter wie mikrovaskuläre Dichte, Blutfluss und Geschwindigkeit der roten Blutkörperchen werden gleichzeitig aufgezeichnet. Die SDF-Bildgebung ist eine minimal-invasive Technik, die zuvor von unserer Gruppe für zahlreiche Studien zu mikrovaskulären Veränderungen bei Epilepsie verwendet und validiert wurde. Diese bildgebende Technik ist schmerzlos und kann direkt am Patienten durchgeführt werden, indem eine Kamera an jedem leicht zugänglichen Gefäßbett von Interesse platziert wird. Aus offensichtlichen Gründen ist es uns nicht möglich, die zerebrale Mikrozirkulation während der Krankenhausaufnahme zu visualisieren. Stattdessen erlauben uns nur sublinguale und konjunktivale Messungen, die Mikrozirkulation an zwei verschiedenen Stellen zu visualisieren, die unterschiedlich mit den zerebralen Gefäßen verbunden sind. Die Bindehaut wird hauptsächlich von der Arteria ophthalmica, einem Ast der Arteria carotis interna, vaskularisiert, während die Zunge von Ästen der Arteria carotis externa vaskularisiert wird. So ist es möglich, dass die Glykokalyxveränderungen nach einem Iktus im Gefäßgebiet der A. ophthalmica stärker ausgeprägt sind als im sublingualen Kreislauf. Diese unterschiedlichen Standorte könnten unterschiedliche Ergebnisse in Bezug auf die Integrität der Glykokalyx liefern, die wir zu objektivieren versuchen.

Die zweite Technik besteht aus Messungen von Glykokalyx-Abbaumarkern im Plasma. Die Verwendung von zwei Techniken ermöglicht einen multimodalen Ansatz zur Beurteilung der Glykokalyx-Integrität. Andere Marker für den Abbau von extrazellulärer Matrix/Glykokalyx, entzündliche Zytokine und Glukose werden gemessen, um die Glykokalyx-Befunde mit Mechanismen zu korrelieren, die nachweislich zum Abbau von DCI und Glykokalyx beitragen. Entzündliche Zytokine werden sowohl im Plasma als auch in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) gemessen (bei Patienten mit einer externen ventrikulären Drainage (EVD)).

TCD ist eine weit verbreitete, nicht-invasive bettseitige Methode zur Beurteilung der zerebralen Hämodynamik, die Informationen über mögliche Veränderungen aufgrund von DCI liefert. Dies umfasst den Nachweis von CVS in den großen Basalarterien, aber auch distale Gefäßveränderungen wie einen erhöhten Widerstand der kleinen Gefäße oder veränderte Eigenschaften der Gefäßwandeigenschaften. Daher ist die TCD ein nützliches Instrument, um vaskuläre Veränderungen nach einer aSAH, die zu einer DCI führen, besser zu verstehen, selbst bei Patienten ohne Vasospasmen der großen intrakraniellen Arterien. Diese Machbarkeitsstudie zielt daher darauf ab, die Eigenschaften der Doppler-Signalwellenformen bei aSAH-Patienten und bei DCI-Patienten genauer zu bestimmen.

In einer zweiten Phase versucht diese Studie zu bestimmen, wie die Glykokalyx auf eine aSAH reagiert und ob Veränderungen in der Glykokalyx DCI vorhersagen. Zu diesem Zweck werden beobachtete Schwankungen der Glykokalyxbreite mittels SDF-Bildgebung und gemessene Glykokalyx-Abbauprodukte in Kombination mit entzündlichen Zytokinen mit der klinischen Manifestation von DCI korreliert. Darüber hinaus werden die Blutflussgeschwindigkeit in großen intrakraniellen Arterien und die Wellenformmorphologie der aus TCD-Messungen abgeleiteten Doppler-Signale mit Änderungen der Glykokalyx-Integrität und mit dem Auftreten von DCI korreliert.

Die gesamte Studie wird:

• Bestimmen Sie, ob die SDF-Bildgebung der sublingualen und konjunktivalen Glykokalyx bei aSAH-Patienten während eines zweiwöchigen Zeitraums nach dem Iktus durchführbar ist.
• Vergleichen Sie sublinguale und konjunktivale Glykokalyx-Messungen, wenn die Glykokalyx-Bildgebung durchführbar erscheint
• Beurteilen Sie, ob aSAH die Integrität der Glykokalyx während einer zweiwöchigen Nachbeobachtungszeit beeinflusst und ob diese Variabilität entweder lokal (SDF-Bildgebung auf der Bindehaut und sublingual) und/oder systemisch (Plasmamarker) messbar ist.
• Bestimmen Sie, ob Änderungen der Spiegel von entzündlichen Zytokinen Änderungen der Glykokalyx-Integrität vorausgehen oder daraus resultieren und ob diese mit der Entwicklung von DCI zusammenhängen
• Bewerten Sie, ob die beobachteten Veränderungen der Glykokalyx-Integrität mit der Entwicklung von DCI zusammenhängen.
• Beurteilen Sie, ob beobachtete Änderungen der mikrovaskulären Parameter, einschließlich der Integrität der Glykokalyx, mit Änderungen der Blutflussgeschwindigkeit oder der Morphologie der Doppler-Wellenform zusammenhängen, wie sie mit TCD erhalten wurden
• Beurteilen Sie, ob Änderungen in der Blutflussgeschwindigkeit oder in der Doppler-Wellenform-Morphologie von Hirnarterien, die mit TCD erhalten wurden, mit DCI in Verbindung gebracht werden können.

DESIGN Diese Studie ist eine monozentrische prospektive Machbarkeitsstudie (PHASE 1) und Korrelationsstudie (PHASE 2), die voraussichtlich 24 Monate dauern wird.

Einstellung:

Erwachsene Patienten, die im Maastricht University Medical Center (MUMC+) mit einer durch Computertomographie-Angiographie (CTA) oder digitale Subtraktionsangiographie (DSA) bestätigten aSAH aufgenommen wurden, werden auf Eignung für die Teilnahme an dieser Studie geprüft. Alle aSAH-Patienten in der Region Limburg werden an das MUMC+ überwiesen, da es das einzige regionale tertiäre Gesundheitszentrum ist, das eine spezialisierte Behandlung für intrakranielle Aneurysmen anbietet.

Klinische Phase:

Nach Einverständniserklärung und Beurteilung der Eignung innerhalb von 72 Stunden nach Iktus kann ein Patient in diese Studie aufgenommen werden. Unmittelbar nach der Aufnahme werden Basislinien-TCD-Messungen der großen intrakraniellen Arterien durchgeführt. Darüber hinaus wird eine Grundlinienmessung der sublingualen und konjunktivalen Mikrovaskulatur, einschließlich der Glykokalyx, unter Verwendung von SDF-Bildgebung durchgeführt, und es werden Blutproben entnommen, um Plasmamarker von Glykokalyx-Störungen und entzündlichen Zytokinen zu messen. Darüber hinaus wird bei Patienten mit einem EVD CSF aus dem Reservoir entnommen. Alle diese Messungen werden am Bett des Patienten durchgeführt. In derselben Einschlusswoche erfolgen zwei weitere TCD-Messungen, konjunktivale und sublinguale Messungen, Liquor- und Blutproben. Ebenso werden in der zweiten Woche TCD-Messung und SDF-Bildgebung durchgeführt, Liquor und Blut werden dreimal pro Woche entnommen. DCI tritt normalerweise etwa drei bis vier Tage nach dem Iktus auf, mit einem Höhepunkt nach sieben bis zehn Tagen; Daher ermöglicht uns eine Nachuntersuchung von vierzehn Tagen, die meisten DCI-Ereignisse zu erfassen. Während einer DCI-Periode (neue fokale Defizite, Abnahme des GCS-Scores > 2 nach Ausschluss anderer Ursachen) werden täglich SDF-Bildgebung, TCD-Messungen, Liquorproben und Blutproben durchgeführt, bis die DCI abgeklungen ist. Die Messungen werden so schnell wie möglich und innerhalb von 24 Stunden nach den ersten Symptomen durchgeführt, solange die Symptome noch vorhanden sind. Danach werden alle Messungen dreimal pro Woche durchgeführt.

Die Erfahrungen der Patienten mit den Messungen unter Verwendung der sublingualen und konjunktivalen SDF-Bildgebung werden unter Verwendung einer Fünf-Punkte-Likert-Skala (wenn der Patient bei Bewusstsein ist) am Ende jeder Woche berichtet.

Ambulante Nachsorgephase:

Um die Beziehung zwischen mikrovaskulären Parametern und dem klinischen Ergebnis zu bewerten, werden wir zwei Bewertungsinstrumente zu den üblichen ambulanten Nachsorgezeitpunkten einbeziehen, d. h. sechs Wochen und sechs Monate nach dem Iktus. Zunächst wird das funktionelle Outcome anhand eines strukturierten Interviews mit der modifizierten Rankin-Skala (mRS) gemessen. Der mRS untersucht Patientenmobilität, Autonomie, Aktivitäten und Symptome, die sich aus der aSAH ergeben. Sie wird anhand einer ordinalen Sieben-Punkte-Skala ausgedrückt, wobei 0 für keine Restsymptome, 5 für schwere Behinderung und 6 für Tod steht. Die mRS ist Teil des nationalen Qualitätsregisters für aSAB-Patienten und gehört damit zur Standardversorgung der Patienten. Zweitens wird die Lebensqualität anhand des Fragebogens EuroQuol 5D-5L (EQ-5D-5L) gemessen, der Mobilität, Selbstversorgung, übliche Aktivitäten, Schmerzen/Beschwerden und Angst/Depression untersucht. Das Ausfüllen des Interviews und des Fragebogens dauert etwa 10 - 15 Minuten. Falls ein Patient dieses Interview und diesen Fragebogen nicht selbst ausfüllen kann, wird ein Stellvertreter um Hilfe gebeten.