Parametri micro e macrovascolari nell'ischemia cerebrale ritardata (PDMMS)

CONTESTO La MDD che segue l'ASAH colpisce il 30% di tutti i pazienti affetti da SAH ed è la principale causa di morbilità, mortalità, ospedalizzazione prolungata e disturbi neuropsicologici nei pazienti affetti da SAH. La MDD è definita come il verificarsi di nuovi deficit focali (come emiparesi, aprassia, afasia o negligenza) e/o una diminuzione del punteggio della Glasgow Coma Scale di due o più punti che durano per almeno un'ora ed è suggerita dopo l'esclusione di altre cause come disturbi elettrolitici, infezione o idrocefalo. Gli esatti meccanismi sottostanti che causano la MDD non sono completamente compresi e si ritiene che siano multifattoriali. È diventato chiaro che i vasospasmi, ad es. restringimento delle arterie cerebrali, non sono l'unica causa di MDD. Recenti studi sulla MDD in seguito ad aSAH suggeriscono anche un'eziologia multifattoriale della MDD che coinvolge molte anomalie microvascolari tra cui microtrombosi, neuroinfiammazione e disaccoppiamento neurovascolare. Il glicocalice, uno strato ricco di carboidrati simile a un gel che riveste il lato luminale dell'endotelio, potrebbe essere coinvolto nella fisiopatologia della MDD. È coinvolto nella regolazione dell'infiammazione, nella regolazione della trombogenesi e nelle risposte vasomotorie attraverso il rilascio di ossido nitrico. Ciò rende il glicocalice un probabile attore che contribuisce alla MDD.

SCOPO Lo scopo di questo studio è duplice. Nella prima fase, ci proponiamo di valutare la fattibilità della misurazione dei parametri del glicocalice nei pazienti con aSAH durante un periodo di due settimane dopo l'ictus, il periodo durante il quale è più probabile che si sviluppi MDD. L'integrità del glicocalice può essere studiata e quantificata utilizzando due tecniche: mediante visualizzazione in vivo della larghezza del glicocalice mediante imaging SDF o misurazioni dei prodotti di degradazione del glicocalice nel plasma.

La prima tecnica consisterà nella misurazione del glicocalice sublinguale e congiuntivale utilizzando l'imaging SDF, che misura indirettamente lo spessore del glicocalice valutando le variazioni di larghezza della colonna di globuli rossi (RBCC). Altri parametri come la densità microvascolare, il flusso sanguigno e la velocità dei globuli rossi vengono registrati contemporaneamente. L'imaging SDF è una tecnica minimamente invasiva precedentemente utilizzata e validata dal nostro gruppo per numerosi studi sui cambiamenti microvascolari nell'epilessia. Questa tecnica di imaging è indolore e può essere eseguita direttamente sul paziente posizionando una telecamera su qualsiasi letto vascolare di interesse facilmente accessibile. Per ovvie ragioni, non siamo in grado di visualizzare la microcircolazione cerebrale durante il ricovero ospedaliero. Invece, solo le misurazioni sublinguali e congiuntivali ci permetteranno di visualizzare il microcircolo in due siti diversi, che sono diversamente collegati al sistema vascolare cerebrale. La congiuntiva è per lo più vascolarizzata dall'arteria oftalmica, un ramo dell'arteria carotide interna, mentre la lingua è vascolarizzata dai rami dell'arteria carotide esterna. Pertanto, è possibile che i cambiamenti del glicocalice successivi all'ictus siano più pronunciati nel territorio vascolare dell'arteria oftalmica che nella circolazione sublinguale. Queste diverse posizioni potrebbero produrre risultati diversi per quanto riguarda l'integrità del glicocalice, che cerchiamo di oggettivare.

La seconda tecnica consiste nella misurazione dei marcatori di degradazione del glicocalice nel plasma. L'utilizzo di due tecniche consentirà un approccio multimodale per valutare l'integrità del glicocalice. Saranno misurati altri marcatori della rottura della matrice extracellulare/glicocalice, delle citochine infiammatorie e del glucosio per correlare i risultati del glicocalice con i meccanismi che hanno dimostrato di contribuire alla DCI e alla rottura del glicocalice. Le citochine infiammatorie saranno misurate sia nel plasma che nel liquido cerebrospinale (CSF) (in pazienti con drenaggio ventricolare esterno (EVD)).

Il TCD è un metodo al letto del paziente ampiamente utilizzato e non invasivo per la valutazione dell'emodinamica cerebrale, che offre informazioni sui possibili cambiamenti dovuti alla MDD. Ciò comprende il rilevamento di CVS nelle grandi arterie basali ma anche cambiamenti vascolari distali come una maggiore resistenza dei piccoli vasi o caratteristiche alterate delle proprietà della parete del vaso. Pertanto, il TCD è uno strumento utile per comprendere meglio i cambiamenti vascolari a seguito di un aSAH che porta a MDD, anche nei pazienti senza vasospasmo delle grandi arterie intracraniche. Pertanto, questo studio di fattibilità cerca infine di determinare le caratteristiche delle forme d'onda del segnale Doppler nei pazienti con aSAH e nei pazienti con DCI in modo più specifico.

In una seconda fase, questo studio cerca di determinare come il glicocalice risponde a un aSAH e se i cambiamenti nel glicocalice predicono la MDD. A tal fine, la variazione osservata della larghezza del glicocalice mediante imaging SDF e la misurazione dei prodotti di degradazione del glicocalice in combinazione con le citochine infiammatorie saranno correlate con la manifestazione clinica della MDD. Inoltre, la velocità del flusso sanguigno nelle grandi arterie intracraniche e la morfologia della forma d'onda dei segnali Doppler derivati ​​dalle misurazioni del TCD saranno correlate con i cambiamenti nell'integrità del glicocalice e con l'insorgenza di MDD.

L'intero studio:

• Determinare se l'imaging SDF del glicocalice sublinguale e congiuntivale è fattibile nei pazienti con aSAH durante un periodo di due settimane dopo l'ictus.
• Confrontare le misurazioni del glicocalice sublinguale e congiuntivale se l'imaging del glicocalice sembra essere fattibile
• Valutare se l'ASAH influisce sull'integrità del glicocalice durante un periodo di follow-up di due settimane e se questa variabilità è misurabile localmente (imaging SDF sulla congiuntiva e sublinguale) e/o sistemicamente (marcatori plasmatici)
• Determinare se i cambiamenti nei livelli di citochine infiammatorie precedono o derivano da cambiamenti nell'integrità del glicocalice e se questi sono correlati allo sviluppo di MDD
• Valutare se i cambiamenti osservati nell'integrità del glicocalice sono associati allo sviluppo di MDD.
• Valutare se i cambiamenti osservati dei parametri microvascolari, inclusa l'integrità del glicocalice, sono correlati ai cambiamenti nella velocità del flusso sanguigno o alla morfologia della forma d'onda Doppler ottenuta con TCD
• Valutare se i cambiamenti nella velocità del flusso sanguigno o nella morfologia della forma d'onda Doppler delle arterie cerebrali ottenuti con TCD possono essere correlati a DCI.

DESIGN Questo studio è uno studio di fattibilità osservazionale prospettico a centro singolo (FASE 1) e di correlazione (FASE 2), della durata prevista di 24 mesi.

Collocamento:

I pazienti adulti ricoverati presso il Maastricht University Medical Center (MUMC+) con un'angiografia con tomografia computerizzata (CTA) o angiografia a sottrazione digitale (DSA) confermata aSAH saranno valutati per l'idoneità alla partecipazione a questo studio. Tutti i pazienti affetti da SAH nella regione del Limburgo sono indirizzati al MUMC+, in quanto è l'unico centro regionale di assistenza sanitaria terziaria che fornisce cure specialistiche per gli aneurismi intracranici.

Fase clinica:

Dopo il consenso informato e la valutazione dell'idoneità entro 72 ore dall'ictus, un paziente può essere incluso in questo studio. Immediatamente dopo l'inclusione, verranno eseguite misurazioni TCD di base delle grandi arterie intracraniche. Inoltre, la misurazione di base della microvascolarizzazione sublinguale e congiuntivale, compreso il glicocalice, sarà eseguita utilizzando l'imaging SDF e verranno prelevati campioni di sangue per misurare i marcatori plasmatici della rottura del glicocalice e delle citochine infiammatorie. Inoltre, nei pazienti con EVD, il CSF sarà prelevato dal serbatoio. Tutte queste misurazioni avverranno al capezzale del paziente. Nella stessa settimana di inclusione, si svolgeranno due ulteriori misurazioni del TCD, misurazioni congiuntivali e sublinguali, campioni di CSF e campioni di sangue. Allo stesso modo, nella seconda settimana, verranno eseguite la misurazione del TCD e l'imaging SDF, il CSF e il sangue verranno campionati tre volte a settimana. La MDD di solito si presenta da tre a quattro giorni dopo l'ictus, con un picco tra sette e dieci giorni; pertanto un follow-up di quattordici giorni ci consente di acquisire la maggior parte degli eventi DCI. Durante un periodo di DCI (nuovi deficit focali, diminuzione del punteggio GCS> 2 dopo l'esclusione di altre cause), l'imaging SDF, le misurazioni del TCD, i campioni di CSF e i campioni di sangue verranno eseguiti quotidianamente fino alla risoluzione della DCI. Le misurazioni vengono eseguite il prima possibile ed entro 24 ore dai primi sintomi, mentre i sintomi sono ancora presenti. Successivamente, tutte le misurazioni verranno eseguite tre volte alla settimana.

L'esperienza del paziente con le misurazioni utilizzando l'imaging SDF sublinguale e congiuntivale verrà riportata utilizzando una scala Likert a cinque punti (se il paziente è cosciente) alla fine di ogni settimana.

Fase di follow-up ambulatoriale:

Al fine di valutare la relazione tra i parametri microvascolari e l'esito clinico, includeremo due strumenti di valutazione nei consueti momenti di follow-up ambulatoriale, ovvero a sei settimane e sei mesi post-ictus. In primo luogo, l'esito funzionale sarà misurato utilizzando la scala Rankin modificata (mRS) basata su un'intervista strutturata. La mRS esplora la mobilità, l'autonomia, le attività e i sintomi del paziente risultanti dall'ASAH. È espresso utilizzando una scala ordinale a sette punti, dove 0 rappresenta nessun sintomo residuo, 5 disabilità grave e 6 morte. La mRS fa parte del registro nazionale di qualità dei pazienti affetti da SAH e fa quindi parte della cura standard del paziente. In secondo luogo, la qualità della vita sarà misurata utilizzando il questionario EuroQuol 5D-5L (EQ-5D-5L), che esplora mobilità, cura di sé, attività abituali, dolore/disagio e ansia/depressione. Il completamento dell'intervista e del questionario richiederà circa 10-15 minuti. Nel caso in cui un paziente non possa completare questa intervista e il questionario, verrà chiesto aiuto a un delegato.