Mikro- og makrovaskulære parametere i forsinket cerebral iskemi (PDMMS)

BAKGRUNN DCI etter aSAH påvirker 30 % av alle aSAH-pasienter og er den ledende årsaken til sykelighet, dødelighet, langvarig sykehusinnleggelse og nevropsykologiske forstyrrelser hos aSAH-pasienter. DCI er definert som forekomsten av nye fokale underskudd (som hemiparese, apraksi, afasi eller omsorgssvikt) og/eller en reduksjon i Glasgow Coma Scale-score på to eller flere poeng som varer i minst én time og foreslås etter ekskludering av andre årsaker som elektrolyttforstyrrelser, infeksjon eller hydrocephalus. De nøyaktige underliggende mekanismene som forårsaker DCI er ikke fullt ut forstått og antas å være multifaktorielle. Det har blitt klart at vasospasmer f.eks. innsnevring av cerebrale arterier, er ikke den eneste årsaken til DCI. Nyere studier på DCI etter aSAH antyder også en multifaktoriell etiologi av DCI som involverer mange mikrovaskulære abnormiteter inkludert mikrotrombose, nevroinflammasjon og nevrovaskulær frakobling. Glykokalyxen, et gel-lignende karbohydratrikt lag som forer den luminale siden av endotelet, kan være involvert i patofysiologien til DCI. Det er involvert i regulering av betennelse, i regulering av trombogenese og i vasomotoriske responser gjennom nitrogenoksidfrigjøring. Dette gjør glykokalyxen til en sannsynlig aktør som bidrar til DCI.

MÅL Målet med denne studien er todelt. I den første fasen tar vi sikte på å vurdere gjennomførbarheten av å måle glykokalyx-parametere hos aSAH-pasienter i løpet av en periode på to uker etter ictus, perioden der DCI er mest sannsynlig å utvikle seg. Glycocalyx-integritet kan studeres og kvantifiseres ved hjelp av to teknikker: ved in vivo-visualisering av glykokalyksbredde ved bruk av SDF-avbildning eller målinger av glykokalyksnedbrytningsprodukter i plasma.

Den første teknikken vil bestå av sublinguale og konjunktivale glykokalyksmålinger ved bruk av SDF-avbildning, som indirekte måler glykokalykstykkelsen ved å evaluere breddevariasjonene i røde blodlegemer (RBCC). Andre parametere som mikrovaskulær tetthet, blodstrøm og røde blodlegemers hastighet registreres samtidig. SDF-avbildning er en minimalt invasiv teknikk som tidligere ble brukt og validert av vår gruppe for en rekke studier på mikrovaskulære endringer i epilepsi. Denne bildeteknikken er smertefri og kan utføres direkte på pasienten ved å plassere et kamera på en lett tilgjengelig vaskulær seng av interesse. Av åpenbare grunner er vi ikke i stand til å visualisere den cerebrale mikrosirkulasjonen under sykehusinnleggelse. I stedet vil bare sublinguale og konjunktivale målinger tillate oss å visualisere mikrosirkulasjonen på to forskjellige steder, som er ulikt knyttet til den cerebrale vaskulaturen. Konjunktiva er for det meste vaskularisert av den oftalmiske arterien, en gren av den indre halspulsåren, mens tungen er vaskularisert av grener av den ytre halspulsåren. Dermed er det mulig at glykokalyx-endringene etter ictus er mer uttalt i det vaskulære territoriet til den oftalmiske arterien enn i den sublinguale sirkulasjonen. Disse forskjellige stedene kan gi forskjellige resultater med hensyn til glykokalyx-integriteten, som vi prøver å objektivisere.

Den andre teknikken består av målinger av glykokalyx-nedbrytningsmarkører i plasma. Bruk av to teknikker vil tillate en multimodal tilnærming for å vurdere glykokalyks integritet. Andre markører for ekstracellulær matrise/glykokalyx-nedbrytning, inflammatoriske cytokiner og glukose vil bli målt for å korrelere glykokalyksfunn med mekanismer som har vist seg å bidra til DCI og glykokalyksnedbrytning. Inflammatoriske cytokiner vil bli målt både i plasma og cerebrospinalvæske (CSF) (hos pasienter med eksternt ventrikkeldren (EVD)).

TCD er en mye brukt, ikke-invasiv metode ved sengen for vurdering av cerebral hemodynamikk, og gir informasjon om mulige endringer på grunn av DCI. Dette omfatter påvisning av CVS i de store basale arteriene, men også distale vaskulære endringer som økt motstand i de små karene eller endrede egenskaper ved karveggens egenskaper. Derfor er TCD et nyttig verktøy for å bedre forstå vaskulære endringer etter en aSAH som fører til DCI, selv hos pasienter uten vasospasmer i store intrakraniale arterier. Dermed søker denne mulighetsstudien til slutt å bestemme egenskapene til Doppler-signalbølgeformene hos aSAH-pasienter og hos DCI-pasienter mer spesifikt.

I en andre fase søker denne studien å bestemme hvordan glykokalyxen reagerer på en aSAH og om endringer i glykokalyxen forutsier DCI. For dette formål vil observert glykokalyx-breddevariasjon ved bruk av SDF-avbildning og målte glykokalyksnedbrytningsprodukter i kombinasjon med inflammatoriske cytokiner være korrelert med klinisk manifestasjon av DCI. Dessuten vil blodstrømningshastigheten i store intrakraniale arterier og bølgeformmorfologien til Doppler-signalene avledet fra TCD-målinger være korrelert med endringer i glykokalyx-integritet og med forekomsten av DCI.

Hele studien vil:

• Bestem om SDF-avbildning av den sublinguale og konjunktivale glykokalyxen er mulig hos aSAH-pasienter i løpet av en to-ukers periode etter ictus.
• Sammenlign sublinguale og konjunktivale glykokalyksmålinger hvis glykokalyksavbildning ser ut til å være mulig
• Vurder om aSAH påvirker glykokalyx-integriteten i løpet av en to-ukers oppfølgingsperiode og om denne variasjonen er målbar enten lokalt (SDF-avbildning på konjunktiva og sublingualt) og/eller systemisk (plasmamarkører)
• Bestem om endringer i nivåer av inflammatoriske cytokiner går foran eller skyldes endringer i glykokalyx-integritet og om disse er relatert til utviklingen av DCI
• Vurder om de observerte endringene i glykokalyx-integritet er assosiert med utviklingen av DCI.
• Vurder om observerte endringer i mikrovaskulære parametere, inkludert glykokalyx-integritet, er relatert til endringer i blodstrømningshastighet eller doppler-bølgeformmorfologi som oppnådd med TCD
• Vurder om endringer i blodstrømningshastighet eller i Doppler-bølgeformmorfologien til cerebrale arterier oppnådd med TCD kan relateres til DCI.

DESIGN Denne studien er en prospektiv observasjonsstudie med ett senter (FASE 1) og korrelasjon (FASE 2), som forventes å vare i 24 måneder.

Innstilling:

Voksne pasienter innlagt på Maastricht University Medical Center (MUMC+) med en computertomografi angiografi (CTA) eller digital subtraksjon angiografi (DSA) bekreftet som SAH vil bli vurdert for å være kvalifisert for deltakelse i denne studien. Alle aSAH-pasienter i Limburg-regionen henvises til MUMC+, da det er det eneste regionale tertiære helsesenteret som tilbyr spesialisert behandling for intrakranielle aneurismer.

Klinisk fase:

Etter informert samtykke og vurdering av kvalifisering innen 72 timer etter ictus, kan en pasient inkluderes i denne studien. Umiddelbart etter inkludering vil baseline TCD-målinger av de store intrakraniale arteriene bli utført. I tillegg vil baselinemåling av den sublinguale og konjunktivale mikrovaskulaturen, inkludert glykokalyxen, bli utført ved bruk av SDF-avbildning og blodprøver vil bli tatt for å måle plasmamarkører for glykokalyksforstyrrelser og inflammatoriske cytokiner. I tillegg, hos pasienter med en EVD, vil CSF tas fra reservoaret. Alle disse målingene vil foregå ved pasientens seng. I samme uke av inklusjonen vil ytterligere to TCD-målinger, konjunktivale og sublinguale målinger, CSF-prøver og blodprøver finne sted. På samme måte, i den andre uken, vil TCD-måling og SDF-avbildning bli utført, CSF og blod vil bli tatt tre ganger per uke. DCI presenterer vanligvis rundt tre til fire dager etter ictus, med en topp ved syv til ti dager; derfor lar en fjorten dagers oppfølging oss fange opp de fleste DCI-hendelsene. I løpet av en DCI-periode (nye fokale underskudd, reduksjon i GCS-score > 2 etter utelukkelse av andre årsaker), vil SDF-avbildning, TCD-målinger, CSF-prøver og blodprøver utføres daglig inntil DCI løser seg. Målingene utføres så raskt som mulig og innen 24 timer etter de første symptomene, mens symptomene fortsatt er tilstede. Deretter vil alle målinger bli utført tre ganger i uken.

Pasienterfaring med målingene ved bruk av SDF-avbildning sublingualt og konjunktivalt vil bli rapportert ved bruk av en fempunkts Likert-skala (hvis pasienten er ved bevissthet) ved slutten av hver uke.

Poliklinisk oppfølgingsfase:

For å vurdere sammenhengen mellom mikrovaskulære parametere og klinisk utfall, vil vi inkludere to vurderingsverktøy ved de vanlige polikliniske oppfølgingsmomentene, dvs. seks uker og seks måneder post-ictus. For det første vil det funksjonelle resultatet bli målt ved hjelp av den modifiserte Rankin Scale (mRS) basert på et strukturert intervju. mRS utforsker pasientmobilitet, autonomi, aktiviteter og symptomer som følge av aSAH. Det uttrykkes ved hjelp av en ordinær syv-punkts skala, hvor 0 representerer ingen gjenværende symptomer, 5 alvorlig funksjonshemming og 6 død. mRS er en del av det nasjonale kvalitetsregisteret for aSAH-pasienter, og er derfor en del av standard pasientbehandling. For det andre vil livskvalitet bli målt ved hjelp av spørreskjemaet EuroQuol 5D-5L (EQ-5D-5L), som utforsker mobilitet, egenomsorg, vanlige aktiviteter, smerte/ubehag og angst/depresjon. Gjennomføring av intervju og spørreskjema vil ta rundt 10 - 15 minutter. I tilfelle en pasient ikke kan fullføre dette intervjuet og spørreskjemaet selv, vil en fullmektig bli bedt om hjelp.