Mikro- a makrovaskulární parametry u opožděné mozkové ischemie (PDMMS)

STAV TECHNIKY DCI po aSAH postihuje 30 % všech pacientů s aSAH a je hlavní příčinou morbidity, mortality, prodloužené hospitalizace a neuropsychologických poruch u pacientů s aSAH. DCI je definován jako výskyt nových fokálních deficitů (jako je hemiparéza, apraxie, afázie nebo zanedbávání) a/nebo snížení skóre Glasgow Coma Scale o dva nebo více bodů trvající alespoň jednu hodinu a je navrženo po vyloučení jiných příčin, jako je např. poruchy elektrolytů, infekce nebo hydrocefalus. Přesné základní mechanismy způsobující DCI nejsou plně pochopeny a jsou považovány za multifaktoriální. Ukázalo se, že vazospazmy např. zúžení mozkových tepen, nejsou jedinou příčinou DCI. Nedávné studie o DCI po aSAH také naznačují multifaktoriální etiologii DCI zahrnující mnoho mikrovaskulárních abnormalit včetně mikrotrombózy, neurozánětu a neurovaskulárního uncouplingu. Glykokalyx, gelovitá vrstva bohatá na sacharidy lemující luminální stranu endotelu, by se mohla podílet na patofyziologii DCI. Účastní se regulace zánětu, regulace trombogeneze a vazomotorických odpovědí prostřednictvím uvolňování oxidu dusnatého. Díky tomu je glykokalyx pravděpodobným aktérem přispívajícím k DCI.

CÍL Cíl této studie je dvojí. V první fázi se zaměřujeme na posouzení proveditelnosti měření parametrů glykokalyx u pacientů s aSAH v období dvou týdnů po iktusu, což je období, během kterého je nejpravděpodobnější rozvoj DCI. Integrita glykokalyx může být studována a kvantifikována pomocí dvou technik: in vivo vizualizací šířky glykokalyx pomocí SDF zobrazení nebo měřením produktů rozkladu glykokalyx v plazmě.

První technika se bude skládat ze sublingválních a konjunktiválních měření glykokalyx pomocí SDF zobrazení, které nepřímo měří tloušťku glykokalyx vyhodnocením variací šířky sloupce červených krvinek (RBCC). Ostatní parametry jako mikrovaskulární hustota, průtok krve a rychlost červených krvinek jsou zaznamenávány současně. Zobrazování SDF je minimálně invazivní technika dříve používaná a ověřená naší skupinou pro četné studie o mikrovaskulárních změnách u epilepsie. Tato zobrazovací technika je bezbolestná a lze ji provádět přímo na pacientovi umístěním kamery na jakékoli zájmové snadno dostupné cévní řečiště. Z pochopitelných důvodů nejsme schopni při příjmu do nemocnice zobrazit mozkovou mikrocirkulaci. Místo toho nám pouze sublingvální a konjunktivální měření umožní vizualizovat mikrocirkulaci na dvou různých místech, která jsou různě propojena s mozkovou vaskulaturou. Spojivka je většinou vaskularizována oční tepnou, větví a. carotis interna, zatímco jazyk je vaskularizován větvemi vnější krkavice. Je tedy možné, že změny glykokalyx po iktusu jsou výraznější ve vaskulární oblasti oční tepny než v sublingválním oběhu. Tato různá umístění by mohla přinést různé výsledky s ohledem na integritu glykokalyx, kterou se snažíme objektivizovat.

Druhá technika spočívá v měření markerů degradace glykokalyx v plazmě. Použití dvou technik umožní multimodální přístup k posouzení integrity glykokalyx. Budou měřeny další markery rozpadu extracelulární matrix/glykokalyx, zánětlivých cytokinů a glukózy, aby se korelovaly nálezy glykokalyx s mechanismy, u kterých bylo prokázáno, že přispívají k rozpadu DCI a glykokalyx. Zánětlivé cytokiny budou měřeny jak v plazmě, tak v mozkomíšním moku (CSF) (u pacientů se zevním komorovým drénem (EVD)).

TCD je široce používaná, neinvazivní metoda u lůžka pro hodnocení mozkové hemodynamiky, která nabízí informace o možných změnách v důsledku DCI. To zahrnuje detekci CVS ve velkých bazálních tepnách, ale také distálních vaskulárních změn, jako je zvýšený odpor malých cév nebo změněné vlastnosti vlastností cévní stěny. Proto je TCD užitečným nástrojem k lepšímu pochopení vaskulárních změn po aSAH vedoucí k DCI, a to i u pacientů bez vazospazmů velkých intrakraniálních tepen. Tato studie proveditelnosti se tedy konečně snaží určit charakteristiky křivek dopplerovského signálu u pacientů s aSAH a konkrétně u pacientů s DCI.

Ve druhé fázi se tato studie snaží určit, jak glykokalyx reaguje na aSAH a zda změny v glykokalyx předpovídají DCI. Za tímto účelem budou pozorované variace šířky glykokalyx pomocí zobrazení SDF a měřené produkty rozkladu glykokalyx v kombinaci se zánětlivými cytokiny korelovány s klinickou manifestací DCI. Kromě toho bude rychlost průtoku krve ve velkých intrakraniálních tepnách a morfologie křivek dopplerovských signálů odvozených z měření TCD korelována se změnami v integritě glykokalyx a s výskytem DCI.

Celá studie bude:

• Zjistěte, zda je možné SDF zobrazení sublingválního a spojivkového glykokalyxu u pacientů s aSAH během dvoutýdenního období po iktu.
• Porovnejte sublingvální a konjunktivální měření glykokalyx, pokud se zobrazení glykokalyx zdá být proveditelné
• Posuďte, zda aSAH ovlivňuje integritu glykokalyx během dvoutýdenního období sledování a zda je tato variabilita měřitelná buď lokálně (zobrazení SDF na spojivce a sublingválně) a/nebo systémově (plazmatické markery)
• Určete, zda změny v hladinách zánětlivých cytokinů předcházejí nebo jsou výsledkem změn v integritě glykokalyx a zda tyto změny souvisí s rozvojem DCI
• Posuďte, zda pozorované změny v integritě glykokalyx souvisejí s rozvojem DCI.
• Posuďte, zda pozorované změny mikrovaskulárních parametrů, včetně integrity glykokalyx, souvisí se změnami v rychlosti průtoku krve nebo s morfologií dopplerovského tvaru vlny, jak bylo získáno pomocí TCD
• Posuďte, zda změny v rychlosti průtoku krve nebo v morfologii křivek Dopplerových křivek mozkových tepen získaných pomocí TCD mohou souviset s DCI.

NÁVRH Tato studie je jednocentrová prospektivní pozorovací studie proveditelnosti (FÁZE 1) a korelace (FÁZE 2), jejíž trvání se očekává 24 měsíců.

Nastavení:

Dospělí pacienti přijatí do Maastricht University Medical Center (MUMC+) s počítačovou tomografickou angiografií (CTA) nebo digitální subtrakční angiografií (DSA) potvrzenou aSAH budou posouzeni z hlediska způsobilosti k účasti v této studii. Všichni pacienti s aSAH v regionu Limburg jsou odesíláni do MUMC+, protože je to jediné regionální centrum terciární zdravotní péče poskytující specializovanou léčbu intrakraniálních aneuryzmat.

Klinická fáze:

Po informovaném souhlasu a posouzení způsobilosti do 72 hodin po iktusu může být pacient zařazen do této studie. Ihned po zařazení bude provedeno základní měření TCD velkých intrakraniálních tepen. Kromě toho bude provedeno základní měření sublingvální a konjunktivální mikrovaskulatury včetně glykokalyx pomocí zobrazení SDF a budou odebrány vzorky krve pro měření plazmatických markerů narušení glykokalyx a zánětlivých cytokinů. Navíc u pacienta s EVD bude CSF odebrán ze zásobníku. Všechna tato měření budou probíhat u lůžka pacienta. Ve stejném týdnu zařazení proběhnou další dvě měření TCD, spojivková a sublingvální měření, odběry CSF a vzorky krve. Stejně tak ve druhém týdnu bude provedeno měření TCD a zobrazení SDF, odběr CSF a krve třikrát týdně. DCI se obvykle projevuje přibližně tři až čtyři dny po iktusu, s vrcholem po sedmi až deseti dnech; proto nám čtrnáctidenní sledování umožňuje zachytit většinu událostí DCI. Během období DCI (nové fokální deficity, pokles skóre GCS > 2 po vyloučení jiných příčin) bude denně prováděno zobrazování SDF, měření TCD, vzorky CSF a vzorky krve, dokud DCI neustoupí. Měření se provádějí co nejdříve a do 24 hodin od prvních příznaků, dokud jsou příznaky stále přítomné. Poté budou všechna měření prováděna třikrát týdně.

Zkušenosti pacienta s měřením pomocí SDF zobrazování sublingválně a konjunktiválně budou hlášeny pomocí pětibodové Likertovy škály (pokud je pacient při vědomí) na konci každého týdne.

Fáze ambulantního sledování:

Abychom mohli posoudit vztah mezi mikrovaskulárními parametry a klinickým výsledkem, zařadíme dva nástroje hodnocení v obvyklých okamžicích ambulantního sledování, tj. šest týdnů a šest měsíců po iktusu. Za prvé, funkční výsledek bude měřen pomocí modifikované Rankinovy ​​škály (mRS) na základě strukturovaného rozhovoru. mRS zkoumá mobilitu pacientů, autonomii, aktivity a symptomy vyplývající z aSAH. Vyjadřuje se pomocí ordinální sedmibodové škály, kde 0 představuje žádné reziduální symptomy, 5 těžké postižení a 6 úmrtí. mRS je součástí národního registru kvality pacientů s aSAH, a je tedy součástí standardní péče o pacienty. Za druhé, kvalita života bude měřena pomocí dotazníku EuroQuol 5D-5L (EQ-5D-5L), který zkoumá mobilitu, sebeobsluhu, obvyklé aktivity, bolest/nepohodlí a úzkost/depresi. Vyplnění rozhovoru a dotazníku zabere cca 10 - 15 minut. V případě, že pacient nemůže tento rozhovor a dotazník dokončit sám, bude o pomoc požádán jeho zástupce.