Organerhaltende endoskopische Resektion & adjuvante RADIO-Immunchemotherapie bei Speiseröhrenkrebs (OPERARADIO)

Einschlusskriterien:

• ALTER >18
• In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen.
• Pathologisches Stadium T1B oder T2N0 Adenokarzinom des Ösophagus oder nicht metastasiertes gastroösophageales Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom oder gemischte Histologie.
• Nicht geeignet für oder ablehnende Ösophagektomie.
• Abgeschlossene endoskopische Mukosaresektion (EMR) oder endoskopische Submukosadissektion (ESD).
• Körpergewicht >30kg

• Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  1. Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109 /L
  3. Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l
  4. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). <<Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, wenn keine Hämolyse oder Leberpathologie vorliegt), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.>>
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
  6. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

Männchen:

Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

Weibchen:

Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben

Ausschlusskriterien:

• • Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen.

  • Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
  • Der Patient hat eine vorherige Behandlung gegen Speiseröhrenkrebs erhalten, es sei denn, der aktuelle Krebs ist eine neue, separate Speiseröhrenkrebsdiagnose.
  • Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) ≤ 15 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie von AstraZeneca und dem Prüfarzt vereinbart.

  • Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE-Grad ≥2 von einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie und Vitiligo.

    1. Patienten mit Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
    2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
  • Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfprodukt (IP), biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
  • Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  • Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
  • Geschichte der allogenen Organtransplantation.

  • Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie.
    2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind.
    3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert.
    4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.
    5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.
  • Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

  • Geschichte einer anderen primären Malignität außer

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Durvalumab-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
  • Patienten mit Hirn- oder anderen Hirnmetastasen
  • Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
  • Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C. Patienten mit einer früheren oder abgeklungene HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

  • Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
  • Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie Durvalumab erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis.
  • Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
  • Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
  • Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Durvalumab, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.

  • Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben:

    1. Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
    2. Alle UE während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig abgeklungen oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.
    3. Während der vorherigen Immuntherapie darf kein immunvermitteltes AE ≥Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades aufgetreten sein. HINWEIS: Patienten mit endokrinen AE von ≤Grad 2 dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind.
    4. Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, es darf kein Wiederauftreten eines AE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit sind keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich.
  • Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.