Magrolimab in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie bei fortgeschrittenem Urothelkarzinom (MACOCUC-01)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung vor der Studienbehandlung und vor studienspezifischen Verfahren.
• Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 Jahre.
• Histologisch gesichertes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom der Blase oder der oberen Harnwege, das als nicht geeignet für eine kurative multimodale Behandlung einschließlich Operation durch ein multidisziplinäres Tumorboard angesehen wird. Alle histologischen Subtypen geeignet, wenn Urothelkarzinom vorherrschend (Ausnahme: kleinzellige Komponente).
• ECOG-Leistungsstatus 0-2 innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der IMP-Behandlung.
• Knochenmarkfunktion (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der IMP-Behandlung): Hämoglobin ≥ 100 g/l, absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l.
• Leberfunktion (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der IMP-Behandlung): Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit in der Anamnese oder genetischem Äquivalent ≤ 3,0 x ULN und überwiegend unkonjugiert), AST ≤ 2,5 x ULN, ALT ≤ 2,5 x ULN, alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN.
• Nierenfunktion (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der IMP-Behandlung): eGFR > 60 ml/min/1,73 m, gemäß CKD-EPI-Formel.
• Herzfunktion (innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der IMP-Behandlung): Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bestimmt durch Echokardiographie (ECHO).
• Frauen im gebärfähigen Alter wenden eine wirksame Verhütungsmethode an, sind nicht schwanger oder stillen nicht und stimmen zu, während der Studienbehandlung und 6 Monate nach der letzten IMP-Dosis nicht schwanger zu werden. Ein negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der IMP-Behandlung ist für alle Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich.
• Männer stimmen zu, während der Studienbehandlung und 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Kind zu zeugen.
• Messbare Erkrankung durch CT oder MRT gemäß RECIST 1.1-Kriterien. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
• Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die heterosexuellen Verkehr haben, müssen sich bereit erklären, die im Protokoll festgelegte(n) Methode(n) der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Lebenserwartung mindestens 12 Monate.
• Bereit und in der Lage, die Anforderungen und Einschränkungen in diesem Protokoll einzuhalten.
• Blutvergleich vor der Behandlung abgeschlossen.
• Körpergewicht > 30kg

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Jeder pathologische Nachweis einer kleinzelligen Karzinomkomponente.
• Vorgeschichte von hämatologischen oder primären bösartigen Tumoren, es sei denn in Remission für mindestens 3 Jahre vor Beginn der IMP-Behandlung, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Zervixkarzinom in situ, lokalisiertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder lokalisiertem Prostatakrebs mit geringem Risiko (T1-T2a , Gleason < 7, PSA < 10 ng/ml).
• Gleichzeitige Behandlung mit Prednison (oder Äquivalent); mit Ausnahme der prophylaktischen Medikation vor Chemotherapie, Behandlung akuter Überempfindlichkeitsreaktionen oder chronischer Behandlung (Beginn > 6 Monate vor Beginn der IMP-Behandlung) in niedriger Dosis (≤ 10 mg/Tag von Prednison oder einem gleichwertigen Kortikosteroid).
• Vorherige Behandlung mit einem PD-1-, PD-L1- oder CTLA4-Inhibitor.
• Vorherige Chemotherapie mit Cisplatin und Gemcitabin.
• Behandlung mit einem biologischen Antikrebsmittel innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der IMP-Behandlung oder vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der IMP-Behandlung.

(HINWEIS: Lokalisierte Nicht-ZNS-Strahlentherapie, frühere Hormontherapie mit luteinisierendem Hormon-Releasing-Hormon [LHRH]-Agonisten bei Prostata- oder Brustkrebs und Behandlung mit Bisphosphonaten und Inhibitoren des Rezeptoraktivators des nuklearen Faktors KappaB-Liganden (RANKL) sind keine Ausschlusskriterien. Für diese Therapien ist keine Mindestauswaschzeit erforderlich. Die Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholen.)

• Verwendung anderer Prüfpräparate (Arzneimittel, die für keine Indikation vermarktet werden) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach Beginn der IMP-Behandlung.
• Aktuelle Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die an Beobachtungsstudien teilnehmen.
• Haben Sie bekannte aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und / oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme an einer stabilen ZNS-Erkrankung leiden und alle neurologischen Symptome zum Ausgangswert zurückgekehrt sind, keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen vorliegen und ≤ 10 mg/Tag einnehmen Prednison oder sein Äquivalent. Alle Patienten mit karzinomatöser Meningitis sind unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der IMP-Behandlung, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden wie oben erwähnt.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der IMP-Behandlung.
• Fortlaufende UEs haben sich aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht auf Grad 1 oder besser erholt.

(Hinweis: Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.)

• Vorbestehende periphere sensorische Neuropathie (> Grad 1).
• Unkontrollierter Diabetes mellitus.
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:
• Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
• Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
• Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
• Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren vor Beginn der IMP-Behandlung können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Sponsor
• Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Patienten mit einer nachweisbaren HIV-Viruslast bei bekannter Vorgeschichte von HIV-1 oder 2.
• aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) haben. Bei Patienten mit HBV- oder HCV-Vorgeschichte werden Patienten mit nachweisbarer Viruslast ausgeschlossen.
• Patienten, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) getestet wurden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) getestet werden, benötigen HBV-DNA durch quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zur Bestätigung der aktiven Krankheit.
• Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper getestet wurden. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper getestet werden, benötigen HCV-RNA durch quantitative PCR zur Bestätigung der aktiven Krankheit. Patienten mit einer bekannten HCV-Vorgeschichte oder einem positiven HCV-Antikörpertest benötigen beim Screening keinen HCV-Antikörper und benötigen nur HCV-RNA durch quantitative PCR zur Bestätigung der aktiven Krankheit.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs (ausgenommen aktive Influenza-Impfstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der IMP-Behandlung. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, während der Studienbehandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten IMP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

• Erfüllte eines der folgenden Kriterien für eine Herzerkrankung:

  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der IMP-Behandlung.
  • Anamnestische schwere ventrikuläre Arrhythmie (d. h. ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern), hochgradiger atrioventrikulärer Block oder andere Herzrhythmusstörungen, die antiarrhythmische Medikamente erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern, das mit antiarrhythmischen Medikamenten gut kontrolliert wird); Geschichte der Verlängerung des QT-Intervalls.
  • Dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder höher der New York Heart Association (NYHA) oder LVEF < 40 %.
• Haben Sie eine aktive schwere Infektion, die Antibiotika erfordert.
• Jede Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes oder Sponsors ein unangemessenes Risiko für die Teilnahme des Patienten an der Studie darstellt.
• Jedes gleichzeitige Medikament, das zur Blockierung der Wirkung von Magrolimab kontraindiziert ist; dazu gehören systemische Kortikosteroide (Ausnahmen siehe oben), Methotrexat, Azathioprin und Tumornekrosefaktor (TNF)-α-Blocker.
• Jedes gleichzeitige Medikament, das gemäß den lokal zugelassenen Produktinformationen für die Anwendung mit Cisplatin oder Gemcitabin kontraindiziert ist.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Magrolimab, Cisplatin oder Gemcitabin, seine Metaboliten oder Formulierungshilfsstoffe.