Magrolimab en combinación con quimioterapia citotóxica en el carcinoma urotelial avanzado (MACOCUC-01)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito antes del tratamiento del ensayo y antes de cualquier procedimiento específico del ensayo.
• Edad masculina o femenina ≥ 18 años.
• El carcinoma urotelial de vejiga o de las vías urinarias superiores localmente avanzado o con predominio metastásico confirmado histológicamente no se considera adecuado para el tratamiento multimodal curativo, incluida la cirugía, por una junta multidisciplinaria de tumores. Todos los subtipos histológicos elegibles si predomina el carcinoma urotelial (excepción: componente de células pequeñas).
• Estado funcional ECOG 0-2 dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento IMP.
• Función de la médula ósea (dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento con IMP): Hemoglobina ≥ 100 g/L, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
• Función hepática (dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento con IMP): Bilirrubina ≤ 1,5 x ULN (excepto para pacientes con antecedentes documentados de enfermedad de Gilbert o equivalente genético ≤ 3,0 x ULN y principalmente no conjugados), AST ≤ 2,5 x ULN, ALT ≤ 2,5 x LSN, fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN.
• Función renal (dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento con IMP): eGFR > 60 mL/min/1,73m., según fórmula CKD-EPI.
• Función cardíaca (dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento con IMP): Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % según lo determinado por ecocardiografía (ECHO).
• Las mujeres en edad fértil utilizan métodos anticonceptivos eficaces, no están embarazadas ni en período de lactancia y aceptan no quedar embarazadas durante el tratamiento de prueba y 6 meses después de la última dosis de IMP. Se requiere una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento IMP para todas las mujeres en edad fértil.
• Los hombres aceptan no engendrar un hijo durante el tratamiento de prueba y 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Enfermedad medible por TC o RM según los criterios RECIST 1.1. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
• Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil que tengan relaciones heterosexuales deben aceptar usar métodos anticonceptivos especificados en el protocolo.
• Esperanza de vida de al menos 12 meses.
• Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos y restricciones de este protocolo.
• Prueba cruzada de sangre previa al tratamiento completada.
• Peso corporal > 30 kg

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Cualquier evidencia patológica de componente de carcinoma de células pequeñas.
• Antecedentes de neoplasia maligna hematológica o de tumor sólido primario, a menos que haya estado en remisión durante al menos 3 años antes del inicio del tratamiento con IMP, con la excepción de carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanoma localizado o cáncer de próstata localizado de bajo riesgo (T1-T2a , Gleason <7, PSA <10 ng/ml).
• Tratamiento concurrente con Prednisona (o equivalente); excepto la medicación profiláctica antes de la quimioterapia, el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad aguda o el tratamiento crónico (iniciado > 6 meses antes del inicio del tratamiento con IMP) a dosis bajas (≤ 10 mg/día de Prednisona o un corticoide equivalente).
• Tratamiento previo con un inhibidor de PD-1, PD-L1 o CTLA4.
• Quimioterapia previa con Cisplatino y Gemcitabina.
• Tratamiento con un agente biológico contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento con IMP o haber recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento con IMP.

(NOTA: La radioterapia localizada fuera del SNC, la terapia hormonal previa con agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante [LHRH] para el cáncer de próstata o de mama, y ​​el tratamiento con bisfosfonatos e inhibidores del receptor activador del factor nuclear KappaB Ligand (RANKL) no son criterios de exclusión. No se requiere un período mínimo de lavado para estas terapias. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación.)

• Uso de otros medicamentos en investigación (medicamentos no comercializados para ninguna indicación) dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) del inicio del tratamiento con IMP.
• Participación actual en otro ensayo clínico intervencionista. Los pacientes que participan en estudios observacionales son elegibles.
• Tener metástasis activas conocidas del Sistema Nervioso Central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que tengan una enfermedad del SNC estable durante al menos 4 semanas antes de la inscripción y todos los síntomas neurológicos hayan regresado a la línea base, no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento y estén tomando ≤ 10 mg/día de Prednisona o su equivalente. Se excluyen todos los pacientes con meningitis carcinomatosa independientemente de la estabilidad clínica. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento con IMP, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos como se mencionó anteriormente.
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento IMP.
• Tener AA continuos que no se recuperaron al grado 1 o mejor debido a un agente administrado previamente.

(Nota: si los pacientes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia).

• Neuropatía sensorial periférica preexistente (> grado 1).
• Diabetes mellitus no controlada.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:
• Pacientes con vitíligo o alopecia
• Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
• Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
• Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años antes del inicio del tratamiento con IMP, pero solo después de consultar con el patrocinador.
• Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Pacientes con una carga viral detectable de VIH con antecedentes conocidos de VIH-1 o 2.
• Tener activo el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). En pacientes con antecedentes de VHB o VHC, se excluirán los pacientes con cargas virales detectables.
• Pacientes con resultado positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). Los pacientes que den positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) requerirán ADN del VHB por reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR) para confirmar la enfermedad activa.
• Pacientes que dan positivo para anticuerpos contra el VHC. Los pacientes que den positivo en la prueba de anticuerpos contra el VHC requerirán ARN del VHC mediante PCR cuantitativa para confirmar la enfermedad activa. Los pacientes con antecedentes conocidos de VHC o una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva no requerirán un anticuerpo contra el VHC en la selección y solo requerirán el ARN del VHC mediante PCR cuantitativa para confirmar la enfermedad activa.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Recepción de la vacuna viva atenuada (excluidas las vacunas activas contra la influenza) dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento con IMP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva durante el tratamiento de prueba y hasta 30 días después de la última dosis de IMP.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

• Cumplir con cualquiera de los siguientes criterios de enfermedad cardíaca:

  • Infarto de miocardio o angina de pecho inestable dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento con IMP.
  • Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular), bloqueo auriculoventricular de alto grado u otras arritmias cardíacas que requieran medicamentos antiarrítmicos (excepto fibrilación auricular bien controlada con medicamentos antiarrítmicos); antecedentes de prolongación del intervalo QT.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o superior de la New York Heart Association (NYHA) o FEVI < 40 %.
• Tiene una infección grave activa que requiere antibióticos.
• Cualquier condición médica que, en opinión del investigador o del patrocinador, represente un riesgo indebido para la participación del paciente en el estudio.
• Cualquier fármaco concurrente contraindicado para bloquear el efecto de Magrolimab; esto incluye corticosteroides sistémicos (excepciones ver arriba), metotrexato, azatioprina y bloqueadores del factor de necrosis tumoral (TNF)-α.
• Cualquier fármaco concurrente contraindicado para su uso con cisplatino o gemcitabina según la información del producto aprobada localmente.
• Hipersensibilidad conocida a Magrolimab, Cisplatino o Gemcitabina, sus metabolitos o excipientes de formulación.