Magrolimab in combinazione con chemioterapia citotossica nel carcinoma uroteliale avanzato (MACOCUC-01)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto prima del trattamento sperimentale e prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Età maschile o femminile ≥ 18 anni.
• Carcinoma uroteliale predominante localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente della vescica o del tratto urinario superiore considerato non idoneo per il trattamento multimodale curativo, inclusa la chirurgia da parte di un comitato multidisciplinare per i tumori. Tutti i sottotipi istologici sono idonei se predomina il carcinoma uroteliale (eccezione: componente a piccole cellule).
• Performance status ECOG 0-2 entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento IMP.
• Funzionalità del midollo osseo (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento IMP): Emoglobina ≥ 100 g/L, conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L, conta piastrinica ≥ 100 x 109/L.
• Funzionalità epatica (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento IMP): Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con anamnesi documentata di malattia di Gilbert o equivalente genetico ≤ 3,0 x ULN e principalmente non coniugata), AST ≤ 2,5 x ULN, ALT ≤ 2,5 x ULN, fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN.
• Funzionalità renale (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento IMP): eGFR > 60 mL/min/1,73 m., secondo la formula CKD-EPI.
• Funzionalità cardiaca (entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento IMP): Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% come determinato dall'ecocardiografia (ECHO).
• Le donne in età fertile usano metodi contraccettivi efficaci, non sono in gravidanza o in allattamento e accettano di non avere una gravidanza durante il trattamento di prova e 6 mesi dopo l'ultima dose di IMP. Un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento IMP è richiesto per tutte le donne in età fertile.
• Gli uomini accettano di non procreare durante il trattamento di prova e 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Malattia misurabile mediante TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
• I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile che intrattengono rapporti eterosessuali devono accettare di utilizzare uno o più metodi contraccettivi specificati dal protocollo.
• Aspettativa di vita di almeno 12 mesi.
• Disposto e in grado di rispettare i requisiti e le restrizioni di questo protocollo.
• Cross-match del sangue pre-trattamento completato.
• Peso corporeo > 30 kg

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Qualsiasi evidenza patologica di componente di carcinoma a piccole cellule.
• Anamnesi di tumore maligno ematologico o di tumore solido primitivo, a meno che non sia in remissione da almeno 3 anni prima dell'inizio del trattamento con IMP, ad eccezione di carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo localizzato non melanoma o carcinoma prostatico localizzato a basso rischio (T1-T2a , Gleason <7, PSA <10 ng/ml).
• Trattamento concomitante con Prednisone (o equivalente); ad eccezione del farmaco profilattico prima della chemioterapia, del trattamento delle reazioni di ipersensibilità acuta o del trattamento cronico (iniziato > 6 mesi prima dell'inizio del trattamento IMP) a basse dosi (≤ 10 mg/giorno di prednisone o un corticosteroide equivalente).
• Precedente trattamento con un inibitore PD-1, PD-L1 o CTLA4.
• Precedente chemioterapia con Cisplatino e Gemcitabina.
• Trattamento con un agente biologico antitumorale entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con IMP o precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento con IMP.

(NOTA: radioterapia localizzata non a carico del sistema nervoso centrale, precedente terapia ormonale con agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante [LHRH] per il carcinoma della prostata o della mammella e trattamento con bifosfonati e inibitori del recettore attivatore del fattore nucleare KappaB Ligand (RANKL) non sono criteri di esclusione. Non è richiesto un periodo minimo di washout per queste terapie. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni.)

• Uso di altri farmaci sperimentali (farmaci non commercializzati per alcuna indicazione) entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) dall'inizio del trattamento IMP.
• Attuale partecipazione a un altro studio clinico interventistico. I pazienti che partecipano a studi osservazionali sono ammissibili.
• Avere metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che abbiano una malattia del SNC stabile per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento e tutti i sintomi neurologici siano tornati al basale, non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e stiano assumendo ≤ 10 mg/die di Prednisone o suo equivalente. Tutti i pazienti con meningite carcinomatosa sono esclusi indipendentemente dalla stabilità clinica. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento IMP, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici come menzionato sopra.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento IMP.
• Gli eventi avversi in corso non sono tornati al grado 1 o superiore a causa di un agente somministrato in precedenza.

(Nota: se i pazienti hanno subito un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze derivanti dall'intervento prima dell'inizio della terapia.)

• Neuropatia sensoriale periferica preesistente (> grado 1).
• Diabete mellito non controllato.
• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:
• Pazienti con vitiligine o alopecia
• Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
• Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
• I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni prima dell'inizio del trattamento IMP possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato lo sponsor
• Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Pazienti con carica virale rilevabile da HIV con anamnesi nota di HIV-1 o 2.
• Avere il virus dell'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV) attivo. Nei pazienti con una storia di HBV o HCV, saranno esclusi i pazienti con carica virale rilevabile.
• Pazienti che risultano positivi al test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg). I pazienti che risultano positivi al test per l'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) richiederanno il DNA dell'HBV mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (PCR) per la conferma della malattia attiva.
• Pazienti che risultano positivi agli anticorpi anti-HCV. I pazienti che risultano positivi al test per l'anticorpo HCV richiederanno HCV RNA mediante PCR quantitativa per la conferma della malattia attiva. I pazienti con una storia nota di HCV o un test anticorpale HCV positivo non richiederanno un anticorpo HCV allo screening e richiederanno solo HCV RNA mediante PCR quantitativa per la conferma della malattia attiva.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato (vaccini influenzali attivi esclusi) entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento IMP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante il trattamento di prova e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IMP.
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.

• Soddisfatto uno dei seguenti criteri per la malattia cardiaca:

  • Infarto del miocardio o angina pectoris instabile entro 6 mesi dall'inizio del trattamento IMP.
  • Anamnesi di grave aritmia ventricolare (ad es. tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare), blocco atrioventricolare di alto grado o altre aritmie cardiache che richiedono farmaci antiaritmici (ad eccezione della fibrillazione atriale che è ben controllata con farmaci antiaritmici); storia di prolungamento dell'intervallo QT.
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA) o LVEF < 40%.
• Avere un'infezione grave attiva che richiede antibiotici.
• Qualsiasi condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, rappresenti un rischio eccessivo per la partecipazione del paziente allo studio.
• Qualsiasi farmaco concomitante controindicato per bloccare l'effetto di Magrolimab; questo include corticosteroidi sistemici (eccezioni vedi sopra), metotrexato, azatioprina e bloccanti del fattore di necrosi tumorale (TNF)-α.
• Qualsiasi farmaco concomitante controindicato per l'uso con cisplatino o gemcitabina secondo le informazioni sul prodotto approvate a livello locale.
• Ipersensibilità nota a magrolimab, cisplatino o gemcitabina, ai suoi metaboliti o agli eccipienti della formulazione.