Magrolimab 联合细胞毒性化疗治疗晚期尿路上皮癌 (MACOCUC-01)

纳入标准：

• 在试验治疗之前和任何试验特定程序之前的书面知情同意书。
• 年龄≥18 岁的男性或女性。
• 经组织学证实的膀胱或上尿路局部晚期或转移性主要尿路上皮癌被认为不适合多学科肿瘤委员会进行的包括手术在内的多模式治疗。 如果尿路上皮癌占优势，则所有组织学亚型都符合条件（例外：小细胞成分）。
• IMP 治疗开始前 7 天内 ECOG 体能状态 0-2。
• 骨髓功能（IMP 治疗开始前 14 天内）：血红蛋白 ≥ 100 g/L，中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 109/L，血小板计数 ≥ 100 x 109/L。
• 肝功能（IMP 治疗开始前 14 天内）：胆红素 ≤ 1.5 x ULN（有记录的吉尔伯特病史或遗传等价物 ≤ 3.0 x ULN 且主要未结合的患者除外），AST ≤ 2.5 x ULN，ALT ≤ 2.5 x ULN，碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN。
• 肾功能（IMP 治疗开始前 14 天内）：eGFR > 60 mL/min/1.73m.，根据 CKD-EPI 公式。
• 心脏功能（IMP 治疗开始前 28 天内）：通过超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%。
• 有生育能力的女性正在使用有效的避孕措施，没有怀孕或哺乳期，并且同意在试验治疗期间和最后一剂 IMP 后 6 个月内不怀孕。 所有有生育能力的女性都需要在 IMP 治疗开始前 7 天内进行阴性妊娠试验。
• 男性同意在试验治疗期间和最后一剂研究药物后 6 个月不生育孩子。
• 根据 RECIST 1.1 标准通过 CT 或 MRI 可测量的疾病。 位于先前受照射区域的肿瘤病变如果已在此类病变中得到证实，则被认为是可测量的。
• 从事异性性交的有生育能力的男性和女性患者必须同意使用方案规定的避孕方法。
• 预期寿命至少12个月。
• 愿意并能够遵守本协议中的要求和限制。
• 治疗前血液交叉配血完成。
• 体重 > 30kg

排除标准：

• 任何小细胞癌成分的病理学证据。
• 血液学或原发性实体瘤恶性病史，除非在 IMP 治疗开始前至少缓解 3 年，但充分治疗的原位宫颈癌、局限性非黑色素瘤皮肤癌或低风险局限性前列腺癌 (T1-T2a) 除外, 格里森 <7, PSA <10 纳克/毫升)。
• 与泼尼松（或等效物）同时治疗；除了化疗前的预防性用药、急性超敏反应的治疗或低剂量（≤ 10 mg/天泼尼松或等效皮质类固醇）的慢性治疗（在 IMP 治疗开始前 > 6 个月开始）。
• 既往接受过 PD-1、PD-L1 或 CTLA4 抑制剂治疗。
• 先前使用顺铂和吉西他滨进行化疗。
• 在 IMP 治疗开始前 4 周内接受过抗癌生物制剂治疗，或在 IMP 治疗开始前 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗。

（注意：局部非中枢神经系统放疗、既往使用促黄体激素释放激素 [LHRH] 激动剂治疗前列腺癌或乳腺癌，以及使用双膦酸盐和核因子 KappaB 配体受体激活剂 (RANKL) 抑制剂进行的激素治疗不是排除标准。 这些疗法没有规定的最短清除期。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。）

• 在 IMP 治疗开始后的 28 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用其他研究药物（未上市用于任何适应症的药物）。
• 目前参加另一项介入临床试验。 参与观察性研究的患者符合条件。
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移瘤和/或癌性脑膜炎。 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们在入组前至少 4 周内 CNS 疾病稳定，并且所有神经系统症状都已恢复到基线，没有新的或扩大的脑转移的证据，并且每天服用 ≤ 10 mg泼尼松或其等效物。 无论临床稳定性如何，所有患有癌性脑膜炎的患者都被排除在外。 在 IMP 治疗开始前 28 天内当前或之前使用过免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，如上所述。
• IMP 治疗开始前 28 天内进行过大手术。
• 由于先前使用的药剂，正在进行的 AE 没有恢复到 1 级或更好。

（注意：如果患者接受了大手术，他们必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。）

• 先前存在的周围感觉神经病变（> 1 级）。
• 不受控制的糖尿病。
• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、Graves 病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：
• 白斑或脱发患者
• 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
• 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
• 可以包括在 IMP 治疗开始前的最后 5 年内没有活动性疾病的患者，但必须在与申办者协商后
• 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 在已知的 HIV-1 或 2 病史中可检测到 HIV 病毒载量的患者。
• 患有活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV)。 对于有 HBV 或 HCV 病史的患者，可检测病毒载量的患者将被排除在外。
• 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性的患者。 乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）检测呈阳性的患者需要通过定量聚合酶链反应 (PCR) 检测 HBV DNA 以确认活动性疾病。
• HCV抗体检测呈阳性的患者。 HCV 抗体检测呈阳性的患者需要通过定量 PCR 检测 HCV RNA 以确认活动性疾病。 已知有 HCV 病史或 HCV 抗体检测呈阳性的患者在筛查时不需要 HCV 抗体，仅需要通过定量 PCR 检测 HCV RNA 来确认活动性疾病。
• 同种异体器官移植史。
• 在 IMP 治疗开始前 30 天内收到减毒活疫苗（活性流感疫苗除外）。 注意：如果入组，患者在试验治疗期间和最后一次 IMP 给药后 30 天内不应接种活疫苗。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的依从性，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力。

• 符合以下任何一项心脏病标准：

  • IMP 治疗开始后 6 个月内出现心肌梗塞或不稳定型心绞痛。
  • 严重室性心律失常（即室性心动过速或心室颤动）、高级别房室传导阻滞或其他需要抗心律失常药物治疗的心律失常病史（用抗心律失常药物控制良好的心房颤动除外）； QT间期延长史。
  • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或更严重的充血性心力衰竭或 LVEF < 40%。
• 有需要抗生素的活动性严重感染。
• 研究者或申办者认为对患者参与研究构成过度风险的任何医疗状况。
• 任何同时禁忌阻断 Magrolimab 作用的药物；这包括全身性皮质类固醇（例外情况见上文）、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和肿瘤坏死因子 (TNF)-α 阻滞剂。
• 根据当地批准的产品信息，任何禁忌与顺铂或吉西他滨一起使用的并发药物。
• 已知对 Magrolimab、顺铂或吉西他滨、其代谢物或制剂赋形剂过敏。