Beatmung mittels Röntgenuntersuchung: Funktionelle Bildgebungstechniken der Lunge zur Reduzierung der Toxizität bei der Strahlentherapie mit funktioneller Vermeidung (VENTURE)

Lungenkrebs ist weltweit die häufigste Krebstodesursache, wobei nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) etwa 85 % aller diagnostizierten Lungenkrebserkrankungen ausmacht. Chirurgie, Immuntherapie, Chemotherapie, gezielte Therapie und Strahlentherapie können je nach Krebsstadium allein oder in Kombination zur Behandlung von Lungenkrebs eingesetzt werden. Die Strahlentherapie ist ein Hauptbestandteil der Lungenkrebsbehandlung. 77 % der Lungenkrebspatienten haben irgendwann im Verlauf ihrer Behandlung eine evidenzbasierte Indikation für eine externe Strahlentherapie.

Strahlentherapie ist mit strahleninduzierten Toxizitäten wie Strahlenpneumonitis und Fibrose verbunden, die sich negativ auf die Lebensqualität des Patienten auswirken und die Dosis, die sicher verabreicht werden kann, einschränken. Strahlenpneumonitis ist eine Entzündung des Lungengewebes mit Symptomen wie Kurzatmigkeit, Husten und Fieber, die sich 4 bis 12 Wochen nach Abschluss einer Strahlentherapie manifestiert. Eine symptomatische Pneumonitis, definiert als Grad 2 oder höher, hat bei konventioneller Strahlentherapie eine Gesamtinzidenz von 29,8 %.

Die aktuelle Strahlentherapie-Behandlungsplanung geht davon aus, dass die Lungenfunktion im gesamten Organ homogen ist und regionale Unterschiede in der Lungenfunktion nicht berücksichtigt. Diese regionalen Unterschiede können durch das Krebswachstum selbst durch Tumorkompression von Lungenstrukturen oder durch bereits bestehende, oft durch Rauchen verursachte Faktoren verursacht werden, die sich auch auf die Lungengesundheit von Krebspatienten auswirken können. Zu den Vorerkrankungen, die sich auf die Lungengesundheit auswirken können, gehören chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Fibrose und Verdickung der Lymphgefäße in der Lunge, Emphysem, Asbestose und teilweiser Lungenkollaps oder Nebenwirkungen einer früheren Krebsbehandlung wie Flüssigkeit in der Lunge, Entzündung und Pneumonitis oder sogar teilweise Lungenentfernung. Um den Patienten nach der Strahlentherapie die beste Lebensqualität zu ermöglichen, ist es entscheidend, während der Behandlung so viel gesunde Lunge wie möglich zu erhalten.

Die Planung einer funktionellen Lungenvermeidungsbehandlung für die Strahlentherapie hat das Potenzial, die Lungentoxizität zu verringern, indem die Bestrahlung von gesundem Lungengewebe auf der Grundlage von Funktionskarten der Lunge minimiert wird. Nuklearmedizinische Bilder funktioneller Lungen wurden bereits früher in die Strahlentherapie-Behandlungsplanung einbezogen, um die mittlere Dosis der funktionellen Lunge und damit die strahleninduzierte Toxizität zu reduzieren. NTCP-Modelle (Normal Tissue Complication Probability) haben auch eine Gesamtreduktion von 6 % bzw. 3 % für Strahlenpneumonitis Grad 2+ bzw. 3+ vorhergesagt, wobei die Funktionsplanung unter Berücksichtigung der Dosisbeschränkungen für das Ziel und die gefährdeten Organe erfolgt.

Nuklearmedizinische Untersuchungen sind teuer, zeitaufwändig und nicht in allen Einrichtungen verfügbar. Die CT-Beatmungsbildgebung wurde als kostengünstigere und zugänglichere Alternative zur Nuklearmedizin entwickelt, um die gesunden Bereiche der Lunge im Rahmen der routinemäßigen CT-Aufnahme vor der Behandlung abzubilden.

Die wichtigsten Schritte bei der CT-Beatmungsbildgebung sind:

1. Erfassen Sie CT-Bilder der Lunge im Aus- und Einatmungszustand mit 4DCT oder Atemanhalte-CT (BHCT). 4DCT ist eine Technologie, die weltweit den Behandlungsstandard für die Strahlentherapie von Lungenkrebs darstellt. 4DCT erfasst einen Satz von 8 bis 10 CT-Bildern vom Höhepunkt der Einatmung bis zum Höhepunkt der Ausatmung und zeigt die Bewegung der Lunge beim Atmen eines Patienten, während BHCT statische End-Inspirations- und End-Exspirations-Bilder der Lunge erfasst, während der Patient seinen Atem etwa 10 Minuten lang anhält Sekunden.
2. Mithilfe der verformbaren Bildregistrierung wird eine räumliche Abbildung (Verformungskarte) zwischen den verschiedenen CT-Bildern (von Peak-Inhalation bis Peak-Exhale) ermittelt.
3. Anwendung einer Beatmungsmetrik zur Quantifizierung hoch- und niedrigfunktionsfähiger Lungen, die eine quantitative Analyse auf der Grundlage der Informationen aus der verformbaren Bildregistrierung umfasst.

Das resultierende Beatmungsbild wird direkt dem anatomischen Bild überlagert und bietet so eine zusätzliche Dimension funktioneller Informationen, die leicht verständlich sind und von direktem Nutzen für die Strahlentherapie-Behandlungsplanung sein können.

Es gibt bestehende kommerzielle Produkte, CT Lung Ventilation Analysis Software und XV Technology Lung Ventilation Analysis Software (4DMedical Limited, Melbourne), zur Erstellung von Beatmungskarten aus CT-Scans und Fluoroskopie-Bildsequenzen. Im Gegensatz zur CT, die ein oder mehrere 3D-Bilder erzeugt, erzeugt die Fluoroskopie eine schnelle Folge von 2D-Röntgenbildern. Diese Bilder werden normalerweise von speziellen C-Bogen-Scannern in radiologischen Abteilungen oder Operationssälen erfasst und wurden bisher nicht im Zusammenhang mit der Strahlentherapie beurteilt. Cine-Fluoroskop-Sequenzen, die mindestens einen vollständigen, kontinuierlichen Atemzug erfassen, werden während der Spontanatmung in fünf verschiedenen Winkeln über den Brustkorb aufgenommen und ein Lungenbewegungsfeld wird rekonstruiert, um eine Beatmungskarte zu erstellen. Als von der Therapeutic Goods Administration (TGA) zugelassene Modalitäten zur Beurteilung der Lungenbeatmung bietet der Vergleich dieser Techniken wertvolle Einblicke in ihre Robustheit.

Die Planung einer funktionellen Lungenvermeidungsbehandlung auf der Grundlage von Beatmungsbildern vor der Behandlung kann durch interfraktionelle (wöchentliche) Beatmungsänderungen während der Behandlung, wie sie beispielsweise aus einer Tumorregression resultieren, beeinträchtigt werden. Die vierdimensionale Kegelstrahl-Computertomographie (4DCBCT) ermöglicht die bequeme Aufnahme anatomischer Bilder auf dem Strahlentherapiesystem, um eine genaue Patientenpositionierung vor der Behandlung sicherzustellen. Bestehende für CTVI entwickelte Techniken können auf 4DCBCT-Bilder angewendet werden, um Beatmungsbilder zu erstellen, die zur Anpassung der Behandlungsplanung und zur Minimierung der Bestrahlung einer gesunden Lunge verwendet werden können. Allerdings leidet die 4DCBCT unter einer schlechten Bildqualität und die physiologische Genauigkeit der 4DCBCT-basierten Beatmungsbilder muss noch beurteilt werden.

Frühere Studien haben die physiologische Genauigkeit der CT-Beatmungsbildgebung anhand der bestehenden klinischen Goldstandard-Galligas-PET-Beatmungsbildgebung validiert. Diese Studien ergaben eine starke Korrelation auf Lappenebene (mehrere cm) und mäßig positive Korrelationen auf regionaler Ebene (2 bis 5 mm).

Klinische Beweise für die Wirksamkeit der funktionellen Lungenvermeidungstechnik unter Verwendung von CT-Beatmungsbildern werden allmählich gesammelt. Vinogradskiy et al. führte eine klinische Phase-II-Studie durch, in der die Strahlenpneumonitisraten in einer Kohorte, die mit funktioneller Lungenvermeidung behandelt wurde, mit historischen Kontrollpersonen verglichen wurden. Die Autoren fanden heraus, dass die Rate an Strahlenpneumonitis Grad ≥2 bei 14,9 % der Patienten in der Kohorte zur funktionellen Lungenvermeidung lag, verglichen mit einer historischen Rate von 25 %, und berichteten über ein positives Studienergebnis mit einer Aussagekraft von 80 % und einer Signifikanz von 0,05. Mithilfe der Xenon-gestützten CT-Beatmung führten Huang et al. eine Phase-II-Studie durch, in der die funktionelle Lungenvermeidung mit historischen Kontrollen verglichen wurde. Mit einer Rate von 17 % an Strahlenpneumonitis Grad ≥2 im Vergleich zur historischen Kontrolle von 30 % kamen die Autoren auch zu dem Schluss, dass die Studie ein positives Ergebnis mit einer Aussagekraft von 80 % und einer Signifikanz von 0,05 ergab.

Trotz dieser ermutigenden klinischen Beweise bestehen immer noch Wissenslücken hinsichtlich der Beurteilung der besten technischen Umsetzung der CT-Beatmungsbildgebung, der Qualitätssicherung des Prozesses und der erforderlichen klinisch akzeptablen Genauigkeitsschwelle. Zu diesem Zweck liegt der Schwerpunkt unserer vorgeschlagenen klinischen Studie auf der Ermittlung der besten Implementierung der fluoroskopischen und CT-Beatmungsbildgebung. Um dies zu erreichen, werden wir die physiologische Genauigkeit verschiedener CT- und Fluoroskopie-basierter Beatmungsbildgebungstechniken bewerten und dabei Galligas als Grundlage für echte Beatmung verwenden. Sekundäre Ziele unserer Studie sind die Bewertung der dosimetrischen Variation in Strahlentherapieplänen zur funktionellen Vermeidung, die mit diesen Beatmungsbildgebungstechniken erstellt wurden, die Etablierung eines Qualitätssicherungsverfahrens für RT zur funktionellen Lungenvermeidung und die Bewertung der klinisch akzeptablen Schwellenwerte für die Genauigkeit der Methode.

Um die Auswirkungen der funktionellen Lungenvermeidungsplanung auf den Arbeitsablauf der Strahlentherapie zu vergleichen, werden zusätzlich zu den Standardbehandlungsplänen Behandlungspläne für die Strahlentherapie mit funktioneller Vermeidung erstellt und der Unterschied in der Planungszeit quantifiziert. Die prognostizierte Verringerung der Strahlenpneumonitisraten wird mithilfe der Methode von Faught et al. quantifiziert. und die prognostizierte Verringerung der Zahl der Krankenhauseinweisungen und der medizinischen Kosten wird berechnet.

Kürzlich wurden Methoden zur CT-Perfusionsbildgebung entwickelt, um die Berechnung von Perfusionsinformationen aus kontrastfreien Ein-/Ausatmungs-CT-Bildpaaren zu ermöglichen. CTPI basiert auf dem Prinzip, dass es während des Atemzyklus aufgrund von Änderungen des Blutvolumens zu einer Massenveränderung in der Lunge kommt. Die Perfusion wird aus dieser Massenänderung abgeleitet, die mit Voxelauflösung unter Verwendung intensitätsbasierter Materialdichteschätzungen und räumlicher Kartierung zwischen verschiedenen CT-Bildern berechnet wird. CTPI ist eine im Entstehen begriffene Technologie, deren Genauigkeit einer weiteren Validierung bedarf. Allerdings mangelt es derzeit an gepaarten BHCT-Perfusionsdatensätzen zur Validierung. Bisher ist die einzige Validierungsstudie von Castillo et al. berichteten über eine mittlere Korrelation von 0,57 zwischen CTPI- und SPECT-Perfusionsbildgebung.

Die University of Sydney und der Northern Sydney Local Health District haben kürzlich im Royal North Shore Hospital einen neuen Ganzkörper-PET-Scanner installiert, der Scans in einer Einzelbettposition mit höherer Empfindlichkeit, schnellerer Aufnahmezeit und längerer Scanlänge erfassen kann. Die höhere Empfindlichkeit dieses neuen Geräts ermöglicht eine schnellere Bildgebung, einschließlich 4D-Bilder (Zeitreihenbilder), die detailliertere Beatmungsinformationen liefern. Um dies zu unterstützen, wird in der Bildgebung vor der Behandlung ein zusätzlicher niedrig dosierter 4DCT-Scan nur über die Lunge und nicht über die gesamte Scanlänge aufgenommen, um die 4D-Schwächungskorrektur zu untersuchen.

Auswahl der Komparatoren. Kontrolle

• Galligas-PET-Beatmungsbilder werden für jeden Teilnehmer erfasst und als Grundlage verwendet. Galligas PET ist eine etablierte Methode zur Erfassung von Beatmungsbildern mit höherer räumlicher Auflösung als die SPECT-Bildgebung.
• Tc-99m MAA SPECT-Bilder werden für jeden Teilnehmer erfasst und als Grundlage für die Perfusion verwendet. 99mTc-MAA SPECT ist eine etablierte Modalität zur Erfassung von Perfusionsbildern.
• 4D-PET-Bilder, rekonstruiert mit 3D-Schwächungs-CT.
• Für jeden Teilnehmer werden anatomisch basierte Standardbehandlungspläne erstellt.

Komparatoren

• Beatmungsbilder aus BHCT-, Fluoroskopie-, 4DCBCT- und 4DCT-Scans, die von jedem Teilnehmer erfasst wurden. Die röntgenbasierte Beatmungsbildgebung wurde als kostengünstige und zugängliche Alternative zur Visualisierung der Lungenbeatmung entwickelt.
• Perfusionsbilder aus BHCT-Scans, die von jedem Patienten erfasst wurden. Die CT-Perfusionsbildgebung wird derzeit als kostengünstige und zugängliche Alternative zur Visualisierung der Lungenperfusion entwickelt.
• 4D-PET-Bilder, rekonstruiert mit 4D-Abschwächungs-CT. Die 4D-Dämpfung wird vorgeschlagen, um eine genauere PET-Bildgebung in Regionen zu ermöglichen, in denen Atembewegungen zu erwarten sind.
• Funktionsbasierte Strahlentherapiepläne, die anhand der Beatmungsbilder im Hinblick auf die vorhergesagten Strahlenpneumonitisraten erstellt wurden.