Ventilación mediante examen radiográfico: técnicas de imágenes funcionales de los pulmones para la reducción de la toxicidad en la radioterapia de evitación funcional (VENTURE)

El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad por cáncer en todo el mundo y los cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) representan aproximadamente el 85% de todos los cánceres de pulmón diagnosticados. La cirugía, la inmunoterapia, la quimioterapia, la terapia dirigida y la radioterapia se pueden usar solas o en combinación para el tratamiento del cáncer de pulmón, según la estadificación del cáncer. La radioterapia es un componente principal del tratamiento del cáncer de pulmón: el 77 % de los pacientes con cáncer de pulmón tienen indicaciones basadas en evidencia para la radioterapia de haz externo en algún momento de su tratamiento.

La radioterapia se asocia con toxicidades inducidas por la radiación, como la neumonitis por radiación y la fibrosis, que afectan negativamente la calidad de vida del paciente y limitan la dosis que se puede administrar de forma segura. La neumonitis por radiación es la inflamación del tejido pulmonar con síntomas como dificultad para respirar, tos y fiebre, que se manifiesta de 4 a 12 semanas después de completar un ciclo de radioterapia. La neumonitis sintomática, definida como grado 2 o superior, tiene una incidencia global del 29,8% con la radioterapia convencional.

La planificación actual del tratamiento con radioterapia supone que la función pulmonar es homogénea en todo el órgano y no tiene en cuenta las diferencias regionales en la función pulmonar. Estas diferencias regionales pueden surgir del propio crecimiento del cáncer a través de la compresión tumoral de las estructuras pulmonares, o de factores preexistentes, a menudo inducidos por el tabaquismo, que también pueden afectar la salud pulmonar de los pacientes con cáncer. Las condiciones preexistentes que pueden afectar la salud pulmonar incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis y engrosamiento de los vasos linfáticos del pulmón, enfisema, asbestosis y colapso pulmonar parcial o efectos secundarios de tratamientos previos contra el cáncer, como líquido en los pulmones, inflamación. y neumonitis, o incluso extirpación parcial del pulmón. Para brindar a los pacientes la mejor calidad de vida después de la radioterapia, es fundamental preservar la mayor cantidad posible de pulmones sanos durante el curso del tratamiento.

La planificación del tratamiento de evitación funcional de los pulmones para la radioterapia tiene el potencial de reducir la toxicidad pulmonar al minimizar la irradiación del tejido pulmonar sano según los mapas funcionales del pulmón. Las imágenes pulmonares funcionales de medicina nuclear se han incorporado previamente en la planificación del tratamiento de radioterapia con el fin de reducir las dosis medias al pulmón funcional y, por tanto, la toxicidad inducida por la radiación. Los modelos de probabilidad de complicaciones del tejido normal (NTCP, por sus siglas en inglés) también han predicho una reducción general del 6 % y el 3 % para la neumonitis por radiación de grado 2+ y 3+, respectivamente, con planificación funcional y al mismo tiempo respetando las restricciones de dosis para el objetivo y los órganos en riesgo.

Las exploraciones de medicina nuclear son costosas, requieren mucho tiempo y no están disponibles en todas las instituciones. Las imágenes de ventilación por TC se han desarrollado como una alternativa más barata y accesible a la medicina nuclear para mapear las áreas sanas del pulmón como parte de la adquisición de TC de rutina antes del tratamiento.

Los pasos clave en la obtención de imágenes de ventilación por TC son:

1. Adquiera imágenes de TC del pulmón en los estados de exhalación e inhalación, utilizando 4DCT o TC en apnea (BHCT). 4DCT es una tecnología que constituye el estándar de atención para la radioterapia del cáncer de pulmón en todo el mundo. 4DCT adquiere un conjunto de 8 a 10 imágenes de TC desde el pico de inhalación hasta el pico de exhalación que muestran el movimiento de los pulmones mientras el paciente respira, mientras que BHCT adquiere imágenes estáticas del pulmón al final de la inspiración y el final de la espiración mientras el paciente contiene la respiración durante aproximadamente 10 segundos.
2. El registro de imágenes deformables se utiliza para determinar un mapeo espacial (mapa de deformación) entre las diferentes imágenes de TC (desde el pico de inhalación hasta el pico de exhalación).
3. Aplicación de una métrica de ventilación para cuantificar el funcionamiento pulmonar alto y bajo que implica un análisis cuantitativo basado en la información del registro de imágenes deformables.

La imagen de ventilación resultante se superpone directamente a la imagen anatómica, lo que proporciona una dimensión adicional de información funcional que es fácil de entender y puede ser de beneficio directo para la planificación del tratamiento de radioterapia.

Existen productos comerciales, el software de análisis de ventilación pulmonar por TC y el software de análisis de ventilación pulmonar de XV Technology (4DMedical Limited, Melbourne), para producir mapas de ventilación a partir de exploraciones por TC y secuencias de imágenes de fluoroscopia. A diferencia de la TC, que produce una o más imágenes en 3D, la fluoroscopia produce una secuencia rápida de imágenes de rayos X en 2D. Estas imágenes suelen adquirirse mediante escáneres de arco en C exclusivos en departamentos de radiología o quirófanos y no se han evaluado previamente en relación con la radioterapia. Se adquieren secuencias de cinefluoroscopio que capturan al menos una respiración completa y continua en cinco ángulos distintos a lo largo del tórax durante la respiración espontánea y se reconstruye un campo de movimiento pulmonar para producir un mapa de ventilación. Como modalidades de evaluación de la ventilación pulmonar aprobadas por la Administración de Productos Terapéuticos (TGA), la comparación de estas técnicas ofrece información valiosa sobre su solidez.

La planificación del tratamiento de evitación pulmonar funcional basada en imágenes de ventilación previas al tratamiento puede verse comprometida por cambios de ventilación entre fracciones (semana a semana) durante el tratamiento, como los que resultan de la regresión del tumor. La tomografía computarizada de haz cónico de cuatro dimensiones (4DCBCT) permite la adquisición conveniente de imágenes anatómicas en el sistema de radioterapia para garantizar un posicionamiento preciso del paciente antes de administrar el tratamiento. Las técnicas existentes desarrolladas para CTVI se pueden aplicar a imágenes 4DCBCT para producir imágenes de ventilación que se pueden utilizar para adaptar la planificación del tratamiento y minimizar la irradiación del pulmón sano. Sin embargo, 4DCBCT adolece de una calidad de imagen deficiente y aún no se ha evaluado la precisión fisiológica de las imágenes de ventilación basadas en 4DCBCT.

Estudios anteriores han validado la precisión fisiológica de las imágenes de ventilación por TC frente al estándar de oro clínico existente de imágenes de ventilación por PET de Galligas. Estos estudios encontraron una fuerte correlación a nivel lobar (varios cm) y correlaciones positivas moderadas a nivel regional (2 a 5 mm).

Se están comenzando a reunir pruebas clínicas de la eficacia de la técnica de evitación pulmonar funcional mediante imágenes de ventilación por TC. Vinogradskiy et al. realizó un ensayo clínico de fase II, comparando las tasas de neumonitis por radiación en una cohorte tratada con evitación pulmonar funcional con controles históricos. Los autores encontraron que la tasa de neumonitis por radiación de grado ≥2 fue del 14,9% de los pacientes en la cohorte de evitación pulmonar funcional, en comparación con una tasa histórica del 25%, informando un resultado positivo del ensayo con una potencia del 80% y una significancia de 0,05. Utilizando ventilación por TC mejorada con xenón, Huang et al realizaron un estudio de fase II que comparó la evitación pulmonar funcional con controles históricos. Con una tasa del 17 % de neumonitis por radiación de grado ≥2 en comparación con el control histórico del 30 %, los autores también concluyeron un resultado positivo del ensayo con una potencia del 80 % y una significancia de 0,05.

A pesar de esta evidencia clínica alentadora, todavía existen lagunas en el conocimiento sobre la evaluación de la mejor implementación técnica de las imágenes de ventilación por TC, la garantía de calidad del proceso y el umbral de precisión clínicamente aceptable requerido. Con este fin, el objetivo de nuestro ensayo clínico propuesto es determinar la mejor implementación de imágenes de ventilación por fluoroscopia y CT. Para lograr esto, evaluaremos la precisión fisiológica de diferentes técnicas de imágenes de ventilación basadas en TC y fluoroscopia, utilizando Galligas como base para una ventilación verdadera. Los objetivos secundarios de nuestro estudio son evaluar la variación dosimétrica en los planes de radioterapia de evitación funcional producidos utilizando estas técnicas de imágenes de ventilación, establecer un procedimiento de garantía de calidad para la RT de evitación funcional de los pulmones y evaluar los umbrales clínicamente aceptables para la precisión del método.

Para comparar el impacto de la planificación de la evitación funcional de los pulmones en el flujo de trabajo del tratamiento de radioterapia, se crearán planes de tratamiento de radioterapia de evitación funcional además de los planes de tratamiento estándar de atención y se cuantificará la diferencia en el tiempo de planificación. La reducción prevista en las tasas de neumonitis por radiación se cuantificará utilizando el método de Faught et al. y se calculará la reducción prevista en el número de hospitalizaciones y costos médicos.

Recientemente se han desarrollado métodos de imágenes de perfusión por TC para permitir el cálculo de la información de perfusión a partir de pares de imágenes de TC de inhalación/exhalación sin contraste. CTPI se basa en el principio de que hay un cambio de masa dentro del pulmón durante el ciclo respiratorio debido a cambios en el volumen sanguíneo. La perfusión se deriva de este cambio de masa que se calcula con la resolución del vóxel utilizando estimaciones de densidad del material basadas en la intensidad y mapeo espacial entre diferentes imágenes de TC. CTPI es una tecnología incipiente que requiere una mayor validación de su precisión. Sin embargo, actualmente faltan conjuntos de datos pareados de BHCT-perfusión para su validación. Hasta la fecha, el único estudio de validación realizado por Castillo et al. informaron una correlación mediana de 0,57 entre CTPI y imágenes de perfusión SPECT.

La Universidad de Sydney y el Distrito de Salud Local del Norte de Sydney han instalado recientemente un nuevo escáner PET de cuerpo total en el Royal North Shore Hospital que puede realizar exploraciones en una sola posición de cama con mayor sensibilidad, tiempo de adquisición más rápido y mayor duración de exploración. La mayor sensibilidad de este nuevo dispositivo permite obtener imágenes más rápidas, incluidas imágenes 4D (series temporales), que brindan información de ventilación más detallada. Para respaldar esto, se adquirirá una exploración 4DCT de dosis baja adicional, solo a través de los pulmones en lugar de la longitud completa de la exploración, en imágenes previas al tratamiento con el fin de investigar la corrección de atenuación 4D.

Elección de comparadores Control

• Se adquirirán imágenes de ventilación PET de Galligas para cada participante y se utilizarán como base de datos. Galligas PET es una modalidad establecida para adquirir imágenes de ventilación con mayor resolución espacial que las imágenes SPECT.
• Se adquirirán imágenes Tc-99m MAA SPECT para cada participante y se utilizarán como base para la perfusión. La SPECT con 99mTc-MAA es una modalidad establecida para adquirir imágenes de perfusión.
• Imágenes PET 4D reconstruidas con TC de atenuación 3D.
• Se generarán planes de tratamiento basados ​​en la anatomía estándar para cada participante.

Comparadores

• Imágenes de ventilación derivadas de exploraciones BHCT, fluoroscopia, 4DCBCT y 4DCT adquiridas de cada participante. Las imágenes de ventilación basadas en rayos X se han desarrollado como una alternativa rentable y accesible para visualizar la ventilación pulmonar.
• Imágenes de perfusión derivadas de exploraciones BHCT adquiridas de cada paciente. Las imágenes de perfusión por TC están en desarrollo como una alternativa rentable y accesible para visualizar la perfusión pulmonar.
• Imágenes PET 4D reconstruidas con TC de atenuación 4D. Se propone la atenuación 4D para brindar imágenes PET más precisas en regiones donde se espera movimiento respiratorio.
• Planes de radioterapia basados ​​en funciones creados utilizando imágenes de ventilación, en términos de tasas previstas de neumonitis por radiación.