Ventilação por meio de exame radiográfico: técnicas funcionais de imagem pulmonar para redução da toxicidade na radioterapia de evitação funcional (VENTURE)

O câncer de pulmão é a principal causa de mortalidade por câncer em todo o mundo, sendo o câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) responsável por aproximadamente 85% de todos os cânceres de pulmão diagnosticados. Cirurgia, imunoterapia, quimioterapia, terapia direcionada e radioterapia podem ser usadas isoladamente ou em combinação para o tratamento do câncer de pulmão, dependendo do estadiamento do câncer. A radioterapia é um componente primário do tratamento do câncer de pulmão, com 77% dos pacientes com câncer de pulmão tendo indicação baseada em evidências para radioterapia por feixe externo em algum momento de sua jornada de tratamento.

A radioterapia está associada a toxicidades induzidas pela radiação, como pneumonite por radiação e fibrose, que afetam negativamente a qualidade de vida do paciente e limitam a dose que pode ser administrada com segurança. A pneumonite por radiação é a inflamação do tecido pulmonar com sintomas como falta de ar, tosse e febre, manifestando-se 4 a 12 semanas após a conclusão de um curso de radioterapia. A pneumonite sintomática, definida como grau 2 ou superior, tem uma incidência global de 29,8% com radioterapia convencional.

O planejamento atual do tratamento de radioterapia assume que a função pulmonar é homogênea em todo o órgão e não leva em conta as diferenças regionais na função pulmonar. Estas diferenças regionais podem surgir do próprio crescimento do cancro através da compressão tumoral das estruturas pulmonares, ou de factores pré-existentes, muitas vezes induzidos pelo tabagismo, que também podem ter impacto na saúde pulmonar dos pacientes com cancro. As condições pré-existentes que podem afetar a saúde pulmonar incluem doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose e espessamento dos vasos linfáticos no pulmão, enfisema, asbestose e colapso pulmonar parcial ou efeitos colaterais de tratamento anterior contra o câncer, como líquido nos pulmões, inflamação e pneumonite, ou mesmo remoção parcial do pulmão. Para proporcionar aos pacientes a melhor qualidade de vida após a radioterapia, é crucial preservar o máximo possível de pulmão saudável durante o tratamento.

O planejamento do tratamento de prevenção funcional do pulmão para radioterapia tem o potencial de reduzir a toxicidade pulmonar, minimizando a irradiação do tecido pulmonar saudável com base em mapas funcionais do pulmão. Imagens funcionais do pulmão em medicina nuclear foram previamente incorporadas ao planejamento do tratamento de radioterapia com o objetivo de reduzir as doses médias para o pulmão funcional e, portanto, a toxicidade induzida pela radiação. Os modelos de probabilidade de complicações teciduais normais (NTCP) também previram uma redução geral de 6% e 3% para pneumonite por radiação de grau 2+ e 3+, respectivamente, com planejamento funcional e respeitando as restrições de dose para o alvo e órgãos em risco.

Os exames de medicina nuclear são caros, demorados e não estão disponíveis em todas as instituições. A imagem de ventilação por TC foi desenvolvida como uma alternativa mais barata e acessível à medicina nuclear para mapear as áreas saudáveis ​​do pulmão como parte da aquisição rotineira de TC pré-tratamento.

As principais etapas na imagem de ventilação por TC são:

1. Adquira imagens de tomografia computadorizada do pulmão nos estados de expiração e inspiração, usando 4DCT ou TC em apneia (BHCT). 4DCT é uma tecnologia que constitui o padrão de tratamento para radioterapia de câncer de pulmão em todo o mundo. O 4DCT adquire um conjunto de 8 a 10 imagens de TC do pico de inspiração ao pico de expiração, mostrando o movimento dos pulmões enquanto o paciente respira, enquanto o BHCT adquire imagens estáticas de inspiração final e de expiração final do pulmão enquanto o paciente prende a respiração por cerca de 10 segundos. segundos.
2. O registro de imagem deformável é usado para determinar um mapeamento espacial (mapa de deformação) entre as diferentes imagens de TC (do pico de inspiração ao pico de expiração).
3. Aplicação de métrica de ventilação para quantificar pulmão de alto e baixo funcionamento que envolve análise quantitativa com base nas informações do registro de imagem deformável.

A imagem de ventilação resultante é sobreposta diretamente à imagem anatômica, proporcionando uma dimensão adicional de informação funcional que é fácil de entender e pode ser um benefício direto para o planejamento do tratamento radioterápico.

Existem produtos comerciais existentes, CT Lung Ventilation Analysis Software e XV Technology Lung Ventilation Analysis Software (4DMedical Limited, Melbourne), para produzir mapas de ventilação a partir de tomografias computadorizadas e sequências de imagens de fluoroscopia. Ao contrário da TC, que produz uma ou mais imagens 3D, a fluoroscopia produz uma sequência rápida de imagens de raios X 2D. Essas imagens são geralmente adquiridas por scanners de arco C dedicados em departamentos de radiologia ou salas cirúrgicas e não foram previamente avaliadas em relação à radioterapia. Sequências de cinefluoroscópio que capturam pelo menos uma respiração completa e contínua são adquiridas em cinco ângulos distintos no tórax durante a respiração espontânea e um campo de movimento pulmonar é reconstruído para produzir um mapa de ventilação. Como modalidades de avaliação da ventilação pulmonar aprovadas pela Therapeutic Goods Administration (TGA), a comparação dessas técnicas oferece informações valiosas sobre sua robustez.

O planejamento funcional do tratamento para evitar pulmões com base em imagens de ventilação pré-tratamento pode ser comprometido por alterações de ventilação por interação (semana a semana) durante o tratamento, como aquelas resultantes da regressão do tumor. A tomografia computadorizada de feixe cônico quadridimensional (4DCBCT) permite a aquisição conveniente de imagens anatômicas no sistema de radioterapia para garantir o posicionamento preciso do paciente antes da aplicação do tratamento. As técnicas existentes desenvolvidas para CTVI podem ser aplicadas a imagens 4DCBCT para produzir imagens de ventilação que podem ser usadas para adaptar o planejamento do tratamento e minimizar a irradiação do pulmão saudável. No entanto, o 4DCBCT apresenta baixa qualidade de imagem e a precisão fisiológica das imagens de ventilação baseadas em 4DCBCT ainda precisa ser avaliada.

Estudos anteriores validaram a precisão fisiológica das imagens de ventilação por TC em relação ao padrão ouro clínico existente de imagens de ventilação Galligas PET. Esses estudos encontraram forte correlação no nível lobar (vários cm) e correlações positivas moderadas no nível regional (2 a 5 mm).

Evidências clínicas da eficácia da técnica de evitação pulmonar funcional usando imagens de ventilação por TC estão começando a ser coletadas. Vinogradskiy et al. realizaram um ensaio clínico de Fase II, comparando as taxas de pneumonite por radiação em uma coorte tratada com evitação pulmonar funcional com controles históricos. Os autores descobriram que a taxa de pneumonite por radiação de grau ≥ 2 era de 14,9% dos pacientes na coorte de evitação pulmonar funcional, em comparação com uma taxa histórica de 25%, relatando um resultado positivo do estudo com um poder de 80% e significância de 0,05. Usando ventilação com tomografia computadorizada com xenônio, Huang et al realizaram um estudo de Fase II comparando a evitação pulmonar funcional com controles históricos. Com uma taxa de 17% de pneumonite por radiação grau ≥2 em comparação com o controle histórico de 30%, os autores também concluíram um resultado positivo do estudo com poder de 80% e significância de 0,05.

Apesar desta evidência clínica encorajadora, ainda existem lacunas no conhecimento sobre a avaliação da melhor implementação técnica de imagens de ventilação por TC, garantia de qualidade do processo e o limiar clinicamente aceitável de precisão necessária. Para tanto, o foco do nosso ensaio clínico proposto é determinar a melhor implementação de imagens de ventilação fluoroscópica e tomográfica. Para conseguir isso, avaliaremos a precisão fisiológica de diferentes técnicas de imagem de ventilação baseadas em tomografia computadorizada e fluoroscopia, usando Galligas como base para uma ventilação verdadeira. Os objetivos secundários do nosso estudo são avaliar a variação dosimétrica nos planos de radioterapia de evitação funcional produzidos usando essas técnicas de imagem de ventilação, estabelecer um procedimento de garantia de qualidade para RT de evitação pulmonar funcional e avaliar os limites clínicos aceitáveis ​​​​para a precisão do método.

Para comparar o impacto do planejamento de evitação pulmonar funcional no fluxo de trabalho do tratamento de radioterapia, planos de tratamento de radioterapia de evitação funcional serão criados além dos planos de tratamento padrão e a diferença no tempo de planejamento quantificada. A redução prevista nas taxas de pneumonite por radiação será quantificada usando o método de Faught et al. e será calculada a redução prevista no número de hospitalizações e custos médicos.

Métodos de imagem de perfusão por TC foram desenvolvidos recentemente para permitir o cálculo de informações de perfusão a partir de pares de imagens de TC de inspiração/expiração sem contraste. O CTPI baseia-se no princípio de que há uma alteração de massa no pulmão durante o ciclo respiratório devido a alterações no volume sanguíneo. A perfusão é derivada dessa mudança de massa que é calculada na resolução do voxel usando estimativas de densidade de material baseadas em intensidade e mapeamento espacial entre diferentes imagens de TC. CTPI é uma tecnologia nascente que requer validação adicional de sua precisão. No entanto, atualmente faltam conjuntos de dados de perfusão BHCT pareados para validação. Até o momento, o único estudo de validação realizado por Castillo et al. relataram uma correlação mediana de 0,57 entre imagens de perfusão CTPI e SPECT.

A Universidade de Sydney e o Distrito Sanitário Local do Norte de Sydney instalaram recentemente um novo scanner PET Total Body no Royal North Shore Hospital que pode adquirir exames em uma posição de leito único com maior sensibilidade, tempo de aquisição mais rápido e maior comprimento de exame. A maior sensibilidade deste novo dispositivo permite imagens mais rápidas, incluindo imagens 4D (séries temporais), fornecendo informações de ventilação mais detalhadas. Para apoiar isso, uma varredura 4DCT adicional de baixa dose, apenas nos pulmões, em vez de toda a extensão da varredura, será adquirida em imagens de pré-tratamento com o propósito de investigar a correção de atenuação 4D.

Escolha de comparadores Controle

• Imagens de ventilação Galligas PET serão adquiridas para cada participante e usadas como informações básicas. Galligas PET é uma modalidade estabelecida para aquisição de imagens de ventilação com maior resolução espacial do que imagens SPECT.
• Imagens Tc-99m MAA SPECT serão adquiridas para cada participante e usadas como base para perfusão. O 99mTc-MAA SPECT é uma modalidade estabelecida para aquisição de imagens de perfusão.
• Imagens PET 4D reconstruídas com TC de atenuação 3D.
• Planos de tratamento com base anatômica padrão de atendimento serão gerados para cada participante.

Comparadores

• Imagens de ventilação derivadas de exames BHCT, fluoroscopia, 4DCBCT e 4DCT adquiridas de cada participante. A imagem de ventilação baseada em raios X foi desenvolvida como uma alternativa econômica e acessível para visualizar a ventilação pulmonar.
• Imagens de perfusão derivadas de exames de BHCT adquiridos de cada paciente. A imagem de perfusão por TC está em desenvolvimento como uma alternativa econômica e acessível para visualizar a perfusão pulmonar.
• Imagens PET 4D reconstruídas com TC de atenuação 4D. A atenuação 4D é proposta para fornecer imagens PET mais precisas em regiões onde o movimento respiratório é esperado.
• Planos de radioterapia com base funcional criados usando imagens de ventilação, em termos de taxas previstas de pneumonite por radiação.