Ventilazione mediante esame radiografico: tecniche di imaging polmonare funzionale per la riduzione della tossicità nella radioterapia di evitamento funzionale (VENTURE)

Il cancro del polmone è la principale causa di mortalità per cancro in tutto il mondo; i tumori polmonari non a piccole cellule (NSCLC) rappresentano circa l’85% di tutti i tumori polmonari diagnosticati. La chirurgia, l’immunoterapia, la chemioterapia, la terapia mirata e la radioterapia possono essere utilizzate da sole o in combinazione per il trattamento del cancro del polmone a seconda dello stadio del cancro. La radioterapia è una componente primaria del trattamento del cancro del polmone con il 77% dei pazienti affetti da cancro del polmone che hanno un'indicazione basata sull'evidenza per la radioterapia a fasci esterni ad un certo punto del loro percorso di trattamento.

La radioterapia è associata a tossicità indotte dalle radiazioni, come polmonite da radiazioni e fibrosi, che influiscono negativamente sulla qualità della vita del paziente e limitano la dose che può essere somministrata in sicurezza. La polmonite da radiazioni è l'infiammazione del tessuto polmonare con sintomi quali mancanza di respiro, tosse e febbre, che si manifesta da 4 a 12 settimane dopo il completamento di un ciclo di radioterapia. La polmonite sintomatica, definita di grado 2 o superiore, ha un'incidenza complessiva del 29,8% con la radioterapia convenzionale.

L’attuale pianificazione del trattamento radioterapico presuppone che la funzione polmonare sia omogenea in tutto l’organo e non tenga conto delle differenze regionali nella funzione polmonare. Queste differenze regionali possono derivare dalla crescita stessa del cancro attraverso la compressione del tumore delle strutture polmonari o da fattori preesistenti, spesso indotti dal fumo, che possono anche avere un impatto sulla salute polmonare dei pazienti affetti da cancro. Condizioni preesistenti che possono avere un impatto sulla salute polmonare includono la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), fibrosi e ispessimento dei vasi linfatici nei polmoni, enfisema, asbestosi e collasso polmonare parziale o effetti collaterali di precedenti trattamenti antitumorali come liquido nei polmoni, infiammazione e polmonite, o anche rimozione parziale del polmone. Per garantire ai pazienti la migliore qualità di vita dopo la radioterapia, è fondamentale preservare quanto più polmoni sani possibile durante il corso del trattamento.

La pianificazione del trattamento radioterapico per evitare il polmone funzionale ha il potenziale di ridurre la tossicità polmonare minimizzando l’irradiazione del tessuto polmonare sano sulla base delle mappe funzionali del polmone. Le immagini polmonari funzionali di medicina nucleare sono state precedentemente incorporate nella pianificazione del trattamento radioterapico allo scopo di ridurre le dosi medie al polmone funzionale e quindi la tossicità indotta dalle radiazioni. I modelli di probabilità di complicanze dei tessuti normali (NTCP) hanno inoltre previsto una riduzione complessiva del 6% e del 3% rispettivamente per la polmonite da radiazioni di grado 2+ e 3+, con una pianificazione funzionale che rispetta i vincoli di dose al bersaglio e agli organi a rischio.

Le scansioni di medicina nucleare sono costose, richiedono molto tempo e non sono disponibili in tutte le istituzioni. L'imaging di ventilazione TC è stato sviluppato come alternativa più economica e accessibile alla medicina nucleare per mappare le aree sane del polmone come parte dell'acquisizione TC pre-trattamento di routine.

I passaggi chiave nell’imaging della ventilazione TC sono:

1. Acquisire immagini TC del polmone negli stati di espirazione e inspirazione, utilizzando 4DCT o TC con apnea (BHCT). 4DCT è una tecnologia che costituisce lo standard di cura per la radioterapia del cancro al polmone in tutto il mondo. 4DCT acquisisce una serie di 8-10 immagini CT dal picco di inspirazione al picco di espirazione che mostrano il movimento dei polmoni mentre un paziente respira mentre BHCT acquisisce immagini statiche di fine inspirazione e di fine espirazione del polmone mentre il paziente trattiene il respiro per circa 10 secondi.
2. La registrazione dell'immagine deformabile viene utilizzata per determinare una mappatura spaziale (mappa di deformazione) tra le diverse immagini TC (dal picco di inspirazione al picco di espirazione).
3. Applicazione di una metrica di ventilazione per quantificare il funzionamento polmonare elevato e ridotto che prevede un'analisi quantitativa basata sulle informazioni provenienti dalla registrazione dell'immagine deformabile.

L'immagine di ventilazione risultante viene sovrapposta direttamente all'immagine anatomica, fornendo una dimensione aggiuntiva di informazioni funzionali che sono facili da comprendere e possono essere di diretto beneficio per la pianificazione del trattamento radioterapico.

Esistono prodotti commerciali, CT Lung Ventilation Analysis Software e XV Technology Lung Ventilation Analysis Software (4DMedical Limited, Melbourne), per la produzione di mappe di ventilazione da scansioni TC e sequenze di immagini fluoroscopiche. A differenza della TC che produce una o più immagini 3D, la fluoroscopia produce una rapida sequenza di immagini radiografiche 2D. Queste immagini vengono solitamente acquisite da scanner con arco a C dedicati nei reparti di radiologia o nelle sale chirurgiche e non sono state precedentemente valutate in relazione alla radioterapia. Le sequenze cine-fluoroscopiche che catturano almeno un respiro completo e continuo vengono acquisite a cinque angoli distinti sul torace durante la respirazione spontanea e un campo di movimento polmonare viene ricostruito per produrre una mappa di ventilazione. Essendo modalità di valutazione della ventilazione polmonare approvate dalla Therapeutic Goods Administration (TGA), il confronto di queste tecniche offre preziose informazioni sulla loro robustezza.

La pianificazione del trattamento di evitamento polmonare funzionale basata sulle immagini di ventilazione pre-trattamento può essere compromessa da cambiamenti di ventilazione interfrazionati (di settimana in settimana) durante il trattamento, come quelli derivanti dalla regressione del tumore. La tomografia computerizzata a fascio conico quadridimensionale (4DCBCT) consente una comoda acquisizione di immagini anatomiche sul sistema di radioterapia per garantire il posizionamento accurato del paziente prima della somministrazione del trattamento. Le tecniche esistenti sviluppate per CTVI possono essere applicate alle immagini 4DCBCT per produrre immagini di ventilazione che possono essere utilizzate per adattare la pianificazione del trattamento e ridurre al minimo l'irradiazione del polmone sano. Tuttavia, 4DCBCT soffre di una scarsa qualità dell'immagine e resta da valutare l'accuratezza fisiologica delle immagini di ventilazione basate su 4DCBCT.

Precedenti studi hanno convalidato l’accuratezza fisiologica dell’imaging di ventilazione TC rispetto all’attuale gold standard clinico di imaging di ventilazione Galligas PET. Questi studi hanno riscontrato una forte correlazione a livello lobare (diversi cm) e moderate correlazioni positive a livello regionale (da 2 a 5 mm).

Si comincia a raccogliere prove cliniche dell'efficacia della tecnica di evitamento funzionale del polmone utilizzando immagini di ventilazione TC. Vinogradskiy et al. hanno eseguito uno studio clinico di Fase II, confrontando i tassi di polmonite da radiazioni in una coorte trattata con evitamento polmonare funzionale rispetto ai controlli storici. Gli autori hanno riscontrato che il tasso di polmonite da radiazioni di grado ≥ 2 era pari al 14,9% dei pazienti nella coorte di evitamento polmonare funzionale, rispetto a un tasso storico del 25%, riportando un risultato positivo dello studio con una potenza dell'80% e una significatività di 0,05. Utilizzando la ventilazione TC potenziata con xeno, Huang e colleghi hanno eseguito uno studio di Fase II confrontando l'evitamento funzionale del polmone con i controlli storici. Con un tasso del 17% di polmonite da radiazioni di grado ≥2 rispetto al controllo storico del 30%, gli autori hanno anche concluso un risultato positivo dello studio con una potenza dell'80% e una significatività di 0,05.

Nonostante queste evidenze cliniche incoraggianti, ci sono ancora lacune nelle conoscenze sulla valutazione della migliore implementazione tecnica dell’imaging di ventilazione TC, sulla garanzia della qualità del processo e sulla soglia di accuratezza clinicamente accettabile richiesta. A tal fine, l’obiettivo della nostra proposta di sperimentazione clinica è determinare la migliore implementazione dell’imaging di ventilazione fluoroscopica e TC. Per raggiungere questo obiettivo, valuteremo l'accuratezza fisiologica di diverse tecniche di imaging di ventilazione basate su TC e fluoroscopia, utilizzando Galligas come verità fondamentale per la vera ventilazione. Gli obiettivi secondari del nostro studio sono valutare la variazione dosimetrica nei piani di radioterapia di evitamento funzionale prodotti utilizzando queste tecniche di imaging di ventilazione, stabilire una procedura di garanzia della qualità per la RT di evitamento funzionale del polmone e valutare le soglie cliniche accettabili per l'accuratezza del metodo.

Per confrontare l'impatto della pianificazione di evitamento funzionale del polmone sul flusso di lavoro del trattamento radioterapico, verranno creati piani di trattamento di radioterapia di evitamento funzionale oltre ai piani di trattamento standard di cura e verrà quantificata la differenza nel tempo di pianificazione. La riduzione prevista dei tassi di polmonite da radiazioni sarà quantificata utilizzando il metodo di Faught et al. e verrà calcolata la prevista riduzione del numero di ricoveri e delle spese mediche.

I metodi di imaging della perfusione TC sono stati recentemente sviluppati per consentire il calcolo delle informazioni sulla perfusione da coppie di immagini TC inspirazione/espirazione senza contrasto. Il CTPI si basa sul principio che si verifica un cambiamento di massa all'interno del polmone durante il ciclo respiratorio a causa delle variazioni del volume del sangue. La perfusione deriva da questo cambiamento di massa che viene calcolato alla risoluzione del voxel utilizzando stime della densità del materiale basate sull'intensità e la mappatura spaziale tra diverse immagini CT. Il CTPI è una tecnologia nascente che richiede un’ulteriore convalida della sua accuratezza. Tuttavia, attualmente mancano set di dati BHCT-perfusione accoppiati per la convalida. Ad oggi, l'unico studio di validazione condotto da Castillo et al. hanno riportato una correlazione mediana di 0,57 tra l'imaging di perfusione CTPI e SPECT.

L'Università di Sydney e il distretto sanitario locale di Northern Sydney hanno recentemente installato un nuovo scanner PET total body presso il Royal North Shore Hospital in grado di acquisire scansioni in una posizione a letto singolo con maggiore sensibilità, tempi di acquisizione più rapidi e una maggiore durata della scansione. La maggiore sensibilità di questo nuovo dispositivo consente un imaging più veloce, comprese immagini 4D (serie temporali), fornendo informazioni sulla ventilazione più dettagliate. A supporto di ciò, verrà acquisita un’ulteriore scansione 4DCT a bassa dose, solo attraverso i polmoni anziché l’intera lunghezza della scansione, nell’imaging pre-trattamento allo scopo di indagare sulla correzione dell’attenuazione 4D.

Scelta dei comparatori Controllo

• Le immagini di ventilazione PET di Galligas verranno acquisite per ciascun partecipante e utilizzate come verità fondamentale. La PET Galligas è una modalità consolidata per l'acquisizione di immagini di ventilazione con una risoluzione spaziale maggiore rispetto all'imaging SPECT.
• Le immagini SPECT MAA Tc-99m verranno acquisite per ciascun partecipante e utilizzate come verità fondamentale per la perfusione. La SPECT con 99mTc-MAA è una modalità consolidata per l'acquisizione di immagini di perfusione.
• Immagini PET 4D ricostruite con TC di attenuazione 3D.
• Per ciascun partecipante verranno generati piani di trattamento basati su criteri anatomici standard di cura.

Comparatori

• Immagini di ventilazione derivate da scansioni BHCT, fluoroscopia, 4DCBCT e 4DCT acquisite da ciascun partecipante. L'imaging della ventilazione basato su raggi X è stato sviluppato come alternativa economica e accessibile per la visualizzazione della ventilazione polmonare.
• Immagini di perfusione derivate dalle scansioni BHCT acquisite da ciascun paziente. L'imaging della perfusione TC è in fase di sviluppo come alternativa economica e accessibile per visualizzare la perfusione polmonare.
• Immagini PET 4D ricostruite con TC di attenuazione 4D. Si propone l'attenuazione 4D per fornire immagini PET più accurate nelle regioni in cui è previsto il movimento respiratorio.
• Piani di radioterapia su base funzionale creati utilizzando le immagini di ventilazione, in termini di tassi di polmonite da radiazioni previsti.