Ventilation med röntgenundersökning: Funktionella lungavbildningstekniker för att minska toxicitet vid funktionell undvikande strålterapi (VENTURE)

Lungcancer är den ledande orsaken till cancerdödlighet i världen med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som står för cirka 85 % av alla diagnostiserade lungcancer. Kirurgi, immunterapi, kemoterapi, riktad terapi och strålbehandling kan användas ensamma eller i kombination för lungcancerbehandling beroende på cancerstadieindelningen. Strålbehandling är en primär komponent i lungcancerbehandling med 77 % av lungcancerpatienterna som har evidensbaserad indikation för extern strålbehandling någon gång under sin behandlingsresa.

Strålbehandling är associerad med strålningsinducerade toxiciteter såsom strålningspneumonit och fibros som negativt påverkar en patients livskvalitet och begränsar dosen som säkert kan tillföras. Strålningspneumonit är inflammation i lungvävnad med symtom såsom andnöd, hosta och feber, som visar sig 4 till 12 veckor efter avslutad strålbehandlingskur. Symtomatisk pneumonit, definierad som grad 2 eller högre, har en total incidens på 29,8 % med konventionell strålbehandling.

Nuvarande strålbehandlingsplanering förutsätter att lungfunktionen är homogen i hela organet och inte tar hänsyn till regionala skillnader i lungfunktion. Dessa regionala skillnader kan uppstå från själva cancertillväxten via tumörkomprimering av lungstrukturer, eller från redan existerande, ofta rökinducerade faktorer som också kan påverka cancerpatienters lunghälsa. Redan existerande tillstånd som kan påverka lunghälsan inkluderar kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), fibros och förtjockning av lymfan i lungan, emfysem, asbestos och partiell lungkollaps eller biverkningar från tidigare cancerbehandling såsom vätska i lungorna, inflammation och pneumonit, eller till och med partiell lungborttagning. För att ge patienterna bästa livskvalitet efter strålbehandling är det avgörande att bevara så mycket friska lungor som möjligt under behandlingsförloppet.

Funktionell lungundvikande behandlingsplanering för strålbehandling har potential att minska lungtoxicitet genom att minimera bestrålning av frisk lungvävnad baserat på funktionella kartor över lungan. Nuklearmedicinska funktionella lungbilder har tidigare inkorporerats i planeringen av strålbehandlingsbehandling i syfte att reducera medeldoser till funktionell lunga och därmed strålningsinducerad toxicitet. Normal tissue complication probability-modeller (NTCP) har också förutspått en total minskning på 6% och 3% för grad 2+ respektive 3+ strålningspneumonit, med funktionell planering samtidigt som dosbegränsningar respekteras för målet och organen i riskzonen.

Nukleärmedicinska skanningar är dyra, tidskrävande och inte tillgängliga på alla institutioner. CT-ventilationstomografi har utvecklats som ett billigare och mer tillgängligt alternativ till nuklearmedicin för att kartlägga de friska områdena i lungan som en del av rutinmässig CT-insamling före behandling.

De viktigaste stegen i CT-ventilationsavbildning är:

1. Skaffa CT-bilder av lungan vid utandnings- och inandningslägen, med hjälp av 4DCT eller CT (BHCT). 4DCT är en teknologi som utgör standarden för vården för strålbehandling av lungcancer över hela världen. 4DCT tar en uppsättning av 8 till 10 CT-bilder från toppinandning till topputandning som visar lungornas rörelser när en patient andas medan BHCT tar statiska slutinspiration och slutexpirationsbilder av lungan när patienten håller andan i cirka 10 sekunder.
2. Deformerbar bildregistrering används för att bestämma en rumslig kartläggning (deformationskarta) mellan de olika CT-bilderna (från toppinandning till topputandning).
3. Tillämpning av en ventilationsmetrik för att kvantifiera hög- och lågfungerande lungor vilket innebär kvantitativ analys baserad på informationen från den deformerbara bildregistreringen.

Den resulterande ventilationsbilden överlagras direkt på den anatomiska bilden, vilket ger en extra dimension av funktionell information som är lätt att förstå och som kan vara till direkt nytta för planering av strålbehandlingsbehandling.

Det finns befintliga kommersiella produkter, programvara för CT-lungventilationsanalys och XV Technology-mjukvara för lungventilationsanalys (4DMedical Limited, Melbourne), för att producera ventilationskartor från CT-skanningar och genomlysningssekvenser. Till skillnad från CT som producerar en eller flera 3D-bilder, producerar fluoroskopi en snabb sekvens av 2D-röntgenbilder. Dessa bilder tas vanligtvis av dedikerade C-armsskannrar på röntgenavdelningar eller kirurgiska teatrar och har inte tidigare bedömts i samband med strålbehandling. Cine-fluoroskopsekvenser som fångar minst ett fullständigt, kontinuerligt andetag förvärvas i fem distinkta vinklar över bröstet under spontan andning och ett lungrörelsefält rekonstrueras för att producera en ventilationskarta. Som Therapeutic Goods Administration (TGA)-godkända modaliteter för lungventilationsbedömning, ger jämförelse av dessa tekniker värdefulla insikter om deras robusthet.

Behandlingsplanering för funktionell undvikande av lungor baserad på ventilationsbilder före behandling kan äventyras av interfraktions (vecka-till-vecka) ventilationsförändringar under behandlingen, såsom de som är ett resultat av tumörregression. Fyrdimensionell konstråledatortomografi (4DCBCT) möjliggör bekväm insamling av anatomiska bilder på strålbehandlingssystemet för att säkerställa noggrann patientpositionering innan behandlingen levereras. Befintliga tekniker utvecklade för CTVI kan appliceras på 4DCBCT-bilder för att producera ventilationsbilder som kan användas för att anpassa behandlingsplanering och minimera bestrålning av friska lungor. 4DCBCT lider dock av dålig bildkvalitet och den fysiologiska noggrannheten hos 4DCBCT-baserade ventilationsbilder återstår att bedöma.

Tidigare studier har validerat den fysiologiska noggrannheten hos CT-ventilationsavbildning mot den befintliga kliniska guldstandarden Galligas PET-ventilationsavbildning. Dessa studier fann stark korrelation på lobar nivå (flera cm) och måttliga positiva korrelationer på regional nivå (2 till 5 mm).

Kliniska bevis för effektiviteten av den funktionella lungundvikande tekniken med CT-ventilationsbilder börjar samlas in. Vinogradskiy et al. utförde en klinisk fas II-prövning, där man jämförde frekvensen av strålningspneumonit i en kohort som behandlats med funktionellt lungundvikande mot historiska kontroller. Författarna fann att frekvensen av grad ≥2 strålningspneumonit var 14,9 % av patienterna i den funktionella lungundvikande kohorten, jämfört med en historisk frekvens på 25 %, vilket rapporterade ett positivt försöksresultat med en styrka på 80 % och signifikans på 0,05. Med hjälp av Xenon-förstärkt CT-ventilation utförde Huang et al en fas II-studie som jämförde funktionellt lungundvikande med historiska kontroller. Med en frekvens på 17 % av grad ≥2 strålningspneumonit jämfört med den historiska kontrollen på 30 %, drog författarna också slutsatsen att resultatet var positivt med en styrka på 80 % och signifikans på 0,05.

Trots detta uppmuntrande kliniska bevis finns det fortfarande kunskapsluckor för att bedöma den bästa tekniska implementeringen av CT-ventilationsavbildning, kvalitetssäkring av processen och den kliniskt acceptabla noggrannhetströskeln som krävs. För detta ändamål är fokus för vår föreslagna kliniska prövning att fastställa den bästa implementeringen av fluoroskopisk och CT-ventilationsavbildning. För att uppnå detta kommer vi att bedöma den fysiologiska noggrannheten hos olika CT- och fluoroskopibaserade ventilationstekniker, med hjälp av Galligas som en grundsanning för sann ventilation. Sekundära syften med vår studie är att bedöma den dosimetriska variationen i radioterapiplaner för funktionell undvikande som produceras med dessa ventilationstekniker, upprätta en kvalitetssäkringsprocedur för funktionell lungundvikande RT och att utvärdera de kliniskt acceptabla tröskelvärdena för metodens noggrannhet.

För att jämföra effekten av planering för funktionell lungundvikande på arbetsflödet för strålterapibehandling, kommer behandlingsplaner för funktionell undvikande strålterapi att skapas utöver behandlingsplaner för standardvård och skillnaden i planeringstid kvantifieras. Den förutsagda minskningen av strålningspneumonitfrekvensen kommer att kvantifieras med metoden enligt Faught et al. och den förväntade minskningen av antalet sjukhusinläggningar och medicinska kostnader kommer att beräknas.

CT-perfusionsavbildningsmetoder har nyligen utvecklats för att möjliggöra beräkning av perfusionsinformation från inandnings-/utandnings-CT-bildpar utan kontrast. CTPI bygger på principen att det sker en massaförändring i lungan under andningscykeln på grund av förändringar i blodvolymen. Perfusion härleds från denna massförändring som beräknas vid voxelupplösningen med hjälp av intensitetsbaserade materialdensitetsuppskattningar och rumslig kartläggning mellan olika CT-bilder. CTPI är en ny teknologi som kräver ytterligare validering av dess noggrannhet. Det finns dock för närvarande en brist på parade BHCT-perfusionsdatauppsättningar för validering. Hittills har den enda valideringsstudien utförd av Castillo et al. rapporterade en median korrelation på 0,57 mellan CTPI och SPECT perfusionsavbildning.

University of Sydney och Northern Sydney Local Health District har nyligen installerat en ny Total Body PET-skanner på Royal North Shore Hospital som kan ta skanningar i en enkelsängsposition med högre känslighet, snabbare insamlingstid och längre skanningslängd. Den högre känsligheten hos den här nya enheten möjliggör snabbare avbildning, inklusive 4D-bilder (tidsserier), vilket ger mer detaljerad ventilationsinformation. För att stödja detta kommer en ytterligare lågdos 4DCT-skanning, endast över lungorna snarare än hela skanningslängden, att förvärvas i förbehandlingsavbildning i syfte att undersöka 4D-dämpningskorrigering.

Val av komparatorer Kontroll

• Galligas PET-ventilationsbilder kommer att inhämtas för varje deltagare och användas som grundsanningen. Galligas PET är en etablerad modalitet för att få ventilationsbilder med högre rumslig upplösning än SPECT-avbildning.
• Tc-99m MAA SPECT-bilder kommer att förvärvas för varje deltagare och användas som grundsanningen för perfusion. 99mTc-MAA SPECT är en etablerad modalitet för att ta perfusionsbilder.
• 4D PET-bilder rekonstruerade med 3D-dämpnings-CT.
• Anatomiskt baserade behandlingsplaner kommer att skapas för varje deltagare.

Komparatorer

• Ventilationsbilder härledda från BHCT-, genomlysnings-, 4DCBCT- och 4DCT-skanningar från varje deltagare. Röntgenbaserad ventilationsavbildning har utvecklats som ett kostnadseffektivt och tillgängligt alternativ för att visualisera lungventilation.
• Perfusionsbilder härledda från BHCT-skanningar från varje patient. CT-perfusionsavbildning är under utveckling som ett kostnadseffektivt och tillgängligt alternativ för att visualisera lungperfusion.
• 4D PET-bilder rekonstruerade med 4D-dämpnings-CT. 4D-dämpning föreslås för att ge mer exakt PET-avbildning i regioner där andningsrörelse förväntas.
• Funktionella baserade strålbehandlingsplaner skapade med hjälp av ventilationsbilderna, i termer av förutspådd strålningspneumonitfrekvens.