Eine einarmige, multizentrische, prospektive Phase-II-Studie zu Cadonilimab und Lenvatinib zur Konversionstherapie bei inoperablem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Vor der Anmeldung müssen die Teilnehmer eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen. Alter >18 und ≤75 Jahre, beide Geschlechter sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit histologisch oder pathologisch bestätigtem hepatozellulärem Karzinom (HCC) oder Patienten, die die klinischen Diagnosekriterien für HCC gemäß der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) erfüllen.

BCLC-Stadium C ohne Fern- oder Lymphmetastasen oder BCLC-Stadium B, das für eine kurative chirurgische Behandlung nicht geeignet ist.

Vorhandensein messbarer Läsionen (gemäß RECIST 1.1-Kriterien, CT-Scan mit langem Durchmesser ≥ 10 mm für Nicht-Lymphknotenläsionen, CT-Scan mit kurzem Durchmesser ≥ 15 mm für Lymphknotenläsionen).

Keine vorherige systemische Krebstherapie. Keine vorherige lokale Behandlung der Zielläsionen, einschließlich TAE, TACE, TARE, Operation, Ablation, PEI oder Strahlentherapie.

Child-Pugh-Score <7. ECOG PS-Score: 0-1. Mindestens eine unbehandelte messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 oder eine messbare Läsion mit bestätigter Progression nach lokaler Behandlung (z. B. Hochfrequenzablation, Ethanol- oder Essigsäureinjektion, Kryoablation, hochintensiver fokussierter Ultraschall, arterielle Embolisation, arterielle Chemoembolisation usw.) .) gemäß mRECIST-Kriterien.

Erwartetes Überleben >12 Wochen. Nicht chirurgisch sterilisierte oder prämenopausale Patientinnen müssen während des Studienbehandlungszeitraums und innerhalb von 3 Monaten nach Ende der Studienbehandlung eine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode anwenden. Schwangerschaftstests für nicht chirurgisch sterilisierte prämenopausale Patientinnen müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn negativ sein und sie dürfen nicht stillen. Nicht chirurgisch sterilisierte oder fruchtbare männliche Patienten müssen zustimmen, während des Studienbehandlungszeitraums und innerhalb von 3 Monaten nach Ende der Studienbehandlung mit ihren Partnerinnen eine medizinisch zugelassene Verhütungsmaßnahme anzuwenden.

Angemessene Organfunktion, unter Ausschluss jeglicher Verwendung von Blutbestandteilen und Wachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen:

Hämatologie: ANC ≥1,5×10^9/L, PLT ≥50×10^9/L, HGB ≥90g/L. Leberfunktion: TBIL ≤3×ULN, ALT und AST ≤5×ULN, Serumalbumin ≥28 g/L, ALP ≤5×ULN und muss nach Beurteilung durch den Prüfer mindestens 1 Woche nach der routinemäßigen Leberschutzbehandlung stabil sein .

Nierenfunktion: Cr ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (unter Verwendung der Standard-Cockcroft-Gault-Formel) und Urinprotein <2+; Bei Patienten mit einem Urinprotein-Ausgangswert ≥2+ ist eine 24-Stunden-Urinsammlung und eine quantitative Messung mit <1 g Protein erforderlich.

Gerinnungsfunktion: INR und APTT ≤1,5×ULN; Bei Patienten, die eine gerinnungshemmende Therapie erhalten, sollten PT und INR im geplanten Bereich liegen.

Ausschlusskriterien:

• Zuvor histologisch/zytologisch bestätigtes hepatozelluläres Karzinom mit fibrolamellaren Anteilen, sarkomatoides hepatozelluläres Karzinom, Cholangiokarzinom usw.

Vorherige lokale oder systemische Antitumortherapie. Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie. Geschichte der Lebertransplantation. Klinisch signifikanter Perikarderguss, der eine Drainage erfordert, oder klinisch symptomatischer Pleuraerguss.

Klinisch offensichtlicher Aszites, definiert als bei der körperlichen Untersuchung erkennbar oder als eine Drainage während des Screenings erforderlich.

Gleichzeitige HBV- und HCV-Infektion (HCV-RNA-negative Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte gelten als nicht infiziert).

Metastasierung des Zentralnervensystems oder leptomeningeale Metastasierung. Vorgeschichte von Ösophagus- oder Magenvarizenblutungen aufgrund einer portalen Hypertonie in den ersten 6 Monaten vor der Anfangsdosis. Die Teilnehmer müssen sich innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis einer Ösophagogastroduodenoskopie unterzogen haben; Teilnehmer mit schweren Varizen (Grad 3) dürfen nicht an der Studie teilnehmen.

Patienten mit Anzeichen einer Blutungsdiathese oder in der Vorgeschichte, bei denen innerhalb der ersten 4 Wochen vor der Anfangsdosis Blutungen oder hämorrhagische Ereignisse ≥ CTCAE Grad 3 aufgetreten sind.

Auftreten arterieller oder venöser thromboembolischer Ereignisse in den ersten 6 Monaten vor der Anfangsdosis, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, zerebrovaskulärem Unfall oder transitorischer ischämischer Attacke, Lungenembolie, tiefer Venenthrombose oder einer schweren Thromboembolie in der Vorgeschichte. Ausschlusskriterien gelten nicht für stabile Thrombosen nach routinemäßiger Antikoagulationstherapie bei implantierten venösen Infusionsports oder katheterbedingten Thrombosen.

Unkontrollierte Hypertonie mit systolischem Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischem Blutdruck > 90 mmHg nach optimaler medizinischer Behandlung, hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie in der Vorgeschichte.

Symptomatische Herzinsuffizienz (Klasse II–IV der New York Heart Association) oder echokardiographische linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) <50 %. Symptomatische oder schlecht kontrollierte Arrhythmien, einschließlich Vorhofflimmern oder -flattern mit einer ventrikulären Frequenz > 100 Schlägen/Minute, ein angeborenes langes QT-Syndrom in der Vorgeschichte oder ein korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 450 ms (Männer) oder QTc > 470 ms (Frauen). ) zum Screening (mit der Fridericia-Methode). Eine Vorgeschichte von Myokarditis, Kardiomyopathie oder bösartigen Arrhythmien.

Schwere Blutungsneigung oder Gerinnungsstörungen oder eine thrombolytische Therapie. Sie verwenden derzeit oder kürzlich (innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung) Aspirin (>325 mg/Tag) oder Antikoagulanzien, die eine INR-Überwachung erfordern (z. B. Warfarin).

Vorgeschichte einer gastrointestinalen Perforation und/oder Fistel innerhalb der ersten 6 Monate vor der Anfangsdosis, Vorgeschichte von Darmverschluss (einschließlich unvollständigem Darmverschluss, der eine parenterale Ernährung erfordert), ausgedehnter Dickdarmresektion (partielle Dickdarmresektion oder ausgedehnte Dünndarmresektion mit chronischem Durchfall), Morbus Crohn Krankheit, Colitis ulcerosa oder langfristiger chronischer Durchfall.

Erhielt innerhalb der ersten 3 Wochen vor der ersten Dosis eine Strahlentherapie. Es können Patienten aufgenommen werden, die mehr als 7 Tage vor der ersten Dosis eine Strahlentherapie erhalten haben. Vorliegen einer früheren oder aktuellen interstitiellen Lungenerkrankung oder einer interstitiellen Lungenerkrankung, die eine Steroidbehandlung erfordert.

Aktive Lungentuberkulose (TB), die eine Anti-TB-Behandlung erhält oder innerhalb des letzten Jahres vor der Anfangsdosis eine Anti-TB-Behandlung erhalten hat.

Personen mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose und Personen, die sich einer Schilddrüsenoperation unterzogen haben, können nicht eingeschlossen werden). Eingeschlossen werden können Personen, deren Asthma im Kindesalter ohne die Notwendigkeit einer Intervention behoben wurde. Personen mit Asthma, die für medizinische Eingriffe Bronchodilatatoren benötigen, können nicht eingeschlossen werden.

Probanden, die immunsuppressive Mittel, entweder systemische oder lokal resorbierbare Steroide zu immunsuppressiven Zwecken (Dosis > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) verwenden und dies innerhalb der letzten 2 Wochen vor der Einschreibung weiterhin tun.

Probanden mit aktiver Infektion oder unerklärlichem Fieber >38,5 °C während des Screenings oder innerhalb der ersten 4 Wochen vor der Anfangsdosis (Probanden mit Fieber im Zusammenhang mit tumorinduziertem Fieber können nach Einschätzung des Prüfarztes eingeschlossen werden).

Patienten mit objektiven Hinweisen auf frühere oder aktuelle Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, arzneimittelbedingte Pneumonie oder schwere Beeinträchtigung der Lungenfunktion.

Personen mit angeborener oder erworbener Immunschwäche, wie z. B. einer HIV-Infektion. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der Studienmedikation keine Lebendimpfstoffe erhalten haben oder während des Studienzeitraums möglicherweise Lebendimpfstoffe erhalten.

Personen mit bekannter Vorgeschichte von Substanzmissbrauch, Alkoholmissbrauch oder Drogenmissbrauch. Patienten, die keine oralen Medikamente einnehmen können. Der Prüfer hält es für notwendig, Probanden von dieser Studie auszuschließen. Zum Beispiel, basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes, wenn bei einem Teilnehmer andere Faktoren vorliegen, die möglicherweise zu einem vorzeitigen Abbruch der Studie führen könnten, wie z. B. das Vorliegen anderer schwerwiegender Krankheiten (einschließlich psychischer Störungen), die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, schwere gastroösophageale Varizen, signifikante Laborwerte Anomalien oder Faktoren im Zusammenhang mit familiären oder sozialen Umständen, die sich auf die Sicherheit des Teilnehmers oder die Sammlung von Daten und Proben auswirken könnten.