En fase II, enkelt-arm, multicenter, prospektiv undersøgelse af cadonilimab og lenvatinib til konverteringsterapi ved ikke-operabelt hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring inden tilmelding. Alder >18 og ≤75 år, begge køn er berettigede. Patienter med histologisk eller patologisk bekræftet hepatocellulært karcinom (HCC) eller opfylder de kliniske diagnostiske kriterier for HCC ifølge American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD).

BCLC stadium C uden fjern- eller lymfatisk metastase, eller BCLC stadium B, der ikke er berettiget til kurativ kirurgisk behandling.

Tilstedeværelse af målbare læsioner (ifølge RECIST 1.1 kriterier, CT-scanning lang diameter ≥10 mm for ikke-lymfeknudelæsioner, CT-scanning kort diameter ≥15 mm for lymfeknudelæsioner).

Ingen tidligere systemisk kræftbehandling. Ingen forudgående lokal behandling for mållæsioner, inklusive TAE, TACE, TARE, kirurgi, ablation, PEI eller strålebehandling.

Child-Pugh score <7. ECOG PS-score: 0-1. Mindst én ubehandlet målbar læsion i henhold til RECIST v1.1 eller en målbar læsion med bekræftet progression efter lokal behandling (f.eks. radiofrekvensablation, ethanol- eller eddikesyreinjektion, cryoablation, høj-intensitets fokuseret ultralyd, arteriel embolisering, arteriel kemoembolisering osv. .) efter mRECIST-kriterier.

Forventet overlevelse >12 uger. Ikke-kirurgisk steriliserede eller præmenopausale kvindelige patienter skal bruge en medicinsk godkendt svangerskabsforebyggelse i undersøgelsesbehandlingsperioden og inden for 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen. Graviditetstests for ikke-kirurgisk steriliserede kvindelige præmenopausale patienter skal være negative inden for 7 dage før studiestart, og de må ikke være ammende. Ikke-kirurgisk steriliserede eller fertile mandlige patienter skal acceptere at bruge en medicinsk godkendt præventionsmiddel med deres kvindelige partnere i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden og inden for 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen.

Tilstrækkelig organfunktion, ekskl. brug af blodkomponenter og vækstfaktorer inden for 14 dage:

Hæmatologi: ANC ≥1,5×10^9/L, PLT ≥50×10^9/L, HGB ≥90g/L. Leverfunktion: TBIL ≤3×ULN, ALT og ASAT ≤5×ULN, serumalbumin ≥28 g/L, ALP ≤5×ULN og skal være stabil i mindst 1 uge efter rutinemæssig leverbeskyttelsesbehandling som vurderet af investigator .

Nyrefunktion: Cr ≤1,5×ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min (ved brug af standard Cockcroft-Gault-formlen) og urinprotein <2+; for patienter med baseline urinprotein ≥2+ kræves en 24-timers urinopsamling og kvantitativ måling med <1g protein.

Koagulationsfunktion: INR og APTT ≤1,5×ULN; for forsøgspersoner, der får antikoagulantbehandling, bør PT og INR ligge inden for det planlagte interval.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere histologisk/cytologisk bekræftet hepatocellulært karcinom med fibrolamellære komponenter, sarcomatoid hepatocellulært karcinom, kolangiokarcinom mv.

Forudgående lokal eller systemisk antitumorbehandling. Anamnese med hepatisk encefalopati. Historie om levertransplantation. Klinisk signifikant perikardiel effusion, der kræver dræning eller klinisk symptomatisk pleural effusion.

Klinisk tydelig ascites defineret som påviselig ved fysisk undersøgelse eller som kræver dræning under screening.

Samtidig HBV- og HCV-infektion (HCV RNA-negative patienter med en historie med HCV-infektion betragtes som uinficerede).

Metastase i centralnervesystemet eller leptomeningeal metastase. Anamnese med esophageal eller gastrisk variceal blødning på grund af portal hypertension i de første 6 måneder før den initiale dosis. Deltagerne skal have gennemgået esophagogastroduodenoskopi inden for 6 måneder før den første dosis; deltagere med svære (grad 3) varicer må ikke deltage i undersøgelsen.

Patienter med tegn på blødende diatese eller anamnese, som oplever blødninger eller hæmoragiske hændelser ≥CTCAE grad 3 inden for de første 4 uger før den indledende dosis.

Forekomst af arterielle eller venøse tromboemboliske hændelser inden for de første 6 måneder før den initiale dosis, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald, lungeemboli, dyb venetrombose eller enhver alvorlig tromboembolisme i anamnesen. Eksklusionskriterier gælder ikke for stabil trombose efter rutinemæssig antikoagulationsbehandling for implanterede venøse infusionsporte eller kateterrelateret trombose.

Ukontrolleret hypertension, med systolisk blodtryk >150 mmHg eller diastolisk blodtryk >90 mmHg efter optimal medicinsk behandling, hypertensiv krise eller en historie med hypertensiv encefalopati.

Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klasse II-IV) eller ekkokardiografisk venstre ventrikulær ejektionsfraktion (EF) <50 %. Symptomatiske eller dårligt kontrollerede arytmier, inklusive atrieflimren eller flagren med en ventrikulær frekvens >100 slag/min, en historie med medfødt langt QT-syndrom eller et korrigeret QT-interval (QTc) >450 ms (mand) eller QTc >470 ms (kvinde) ) på screening (ved hjælp af Fridericia-metoden). En historie med myokarditis, kardiomyopati eller maligne arytmier.

Alvorlig blødningstendens eller koagulationsforstyrrelser eller modtagelse af trombolytisk behandling. Bruger i øjeblikket eller nyligt brugt (inden for 10 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen) aspirin (>325 mg/dag) eller antikoagulantia, der kræver INR-overvågning (såsom warfarin).

Anamnese med gastrointestinal perforation og/eller fistel inden for de første 6 måneder før den initiale dosis, anamnese med tarmobstruktion (inklusive ufuldstændig tarmobstruktion, der kræver parenteral ernæring), omfattende colonresektion (partiel colonresektion eller omfattende tyndtarmsresektion med kronisk diarré), Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller langvarig kronisk diarré.

Modtog strålebehandling inden for de første 3 uger før startdosis. Patienter, der modtog strålebehandling mere end 7 dage før den første dosis, kan tilmeldes. Tilstedeværelse af interstitiel lungesygdom eller interstitiel lungesygdom, der kræver steroidbehandling, enten tidligere eller nuværende.

Aktiv lungetuberkulose (TB), modtager anti-TB-behandling eller har modtaget anti-TB-behandling inden for det seneste 1 år før den initiale dosis.

Personer med en aktiv autoimmun sygdom eller en historie med autoimmun sygdom (herunder, men ikke begrænset til, autoimmun hepatitis, interstitiel lungebetændelse, uveitis, enteritis, hepatitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme, hypothyroidisme og dem, der har gennemgået skjoldbruskkirteloperationer, kan ikke inkluderes). Forsøgspersoner med løst astma hos børn uden behov for intervention kan inkluderes; forsøgspersoner med astma, der har behov for bronkodilatatorer til medicinsk intervention, kan ikke inkluderes.

Personer, der bruger immunsuppressive midler, enten systemiske eller lokalt absorberbare steroider til immunsuppressive formål (dosis >10 mg/dag prednison eller tilsvarende), og som stadig fortsætter inden for de sidste 2 uger før indskrivning.

Individer med aktiv infektion eller uforklarlig feber >38,5°C under screening eller inden for de første 4 uger før startdosis (personer med feber relateret til tumorinduceret feber kan inkluderes i henhold til investigators vurdering).

Patienter med objektive beviser for tidligere eller nuværende lungefibrose, interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, strålingspneumonitis, lægemiddelrelateret lungebetændelse eller alvorlig svækkelse af lungefunktionen.

Personer med medfødt eller erhvervet immundefekt, såsom HIV-infektion. Forsøgspersoner, der ikke har modtaget levende vacciner inden for 4 uger før undersøgelsesmedicinen eller kan modtage levende vacciner i undersøgelsesperioden.

Forsøgspersoner med en kendt historie med stofmisbrug, alkoholmisbrug eller stofmisbrug. Patienter ude af stand til at tage oral medicin. Investigator anser det for nødvendigt at udelukke forsøgspersoner fra denne undersøgelse. For eksempel, baseret på efterforskerens vurdering, hvis en deltager har andre faktorer, der potentielt kan føre til for tidlig afbrydelse af undersøgelsen, såsom tilstedeværelsen af ​​andre alvorlige sygdomme (herunder psykiske lidelser), der kræver samtidig behandling, alvorlige gastroøsofageale varicer, betydeligt laboratorium abnormiteter eller faktorer relateret til familiemæssige eller sociale forhold, der kan påvirke deltagerens sikkerhed eller indsamlingen af ​​data og prøver.