Um estudo prospectivo multicêntrico de fase II, de braço único, de cadonilimabe e lenvatinibe para terapia de conversão em carcinoma hepatocelular irressecável

Critério de inclusão:

• Os participantes devem assinar um termo de consentimento informado por escrito antes da inscrição. Idade >18 e ≤75 anos, ambos os sexos são elegíveis. Pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) confirmado histologicamente ou patologicamente ou que atendam aos critérios de diagnóstico clínico para CHC de acordo com a Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas (AASLD).

BCLC estágio C sem metástase à distância ou linfática, ou BCLC estágio B inelegível para tratamento cirúrgico curativo.

Presença de lesões mensuráveis ​​​​(de acordo com os critérios RECIST 1.1, tomografia computadorizada de diâmetro longo ≥10 mm para lesões não linfonodais, tomografia computadorizada de diâmetro curto ≥15 mm para lesões linfonodais).

Nenhuma terapia anticâncer sistêmica anterior. Nenhum tratamento local prévio para lesões-alvo, incluindo TAE, TACE, TARE, cirurgia, ablação, PEI ou radioterapia.

Pontuação de Child-Pugh <7. Pontuação do ECOG PS: 0-1. Pelo menos uma lesão mensurável não tratada de acordo com RECIST v1.1, ou uma lesão mensurável com progressão confirmada após tratamento local (por exemplo, ablação por radiofrequência, injeção de etanol ou ácido acético, crioablação, ultrassom focalizado de alta intensidade, embolização arterial, quimioembolização arterial, etc. .) de acordo com os critérios mRECIST.

Sobrevida esperada >12 semanas. Pacientes do sexo feminino não esterilizadas cirurgicamente ou na pré-menopausa devem usar uma medida contraceptiva aprovada pelo médico durante o período de tratamento do estudo e dentro de 3 meses após o final do tratamento do estudo. Os testes de gravidez para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa não esterilizadas cirurgicamente devem ser negativos 7 dias antes da entrada no estudo e não devem estar amamentando. Pacientes do sexo masculino não esterilizados cirurgicamente ou férteis devem concordar em usar uma medida contraceptiva clinicamente aprovada com suas parceiras durante o período de tratamento do estudo e dentro de 3 meses após o final do tratamento do estudo.

Função orgânica adequada, excluindo qualquer componente sanguíneo e uso de fator de crescimento dentro de 14 dias:

Hematologia: ANC ≥1,5×10^9/L, PLT ≥50×10^9/L, HGB ≥90g/L. Função hepática: TBIL ≤3×ULN, ALT e AST ≤5×ULN, albumina sérica ≥28 g/L, ALP ≤5×ULN, e deve estar estável por pelo menos 1 semana após tratamento de proteção hepática de rotina, conforme avaliado pelo investigador .

Função renal: Cr ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina ≥50 mL/min (usando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault) e proteína urinária <2+; para pacientes com proteína urinária basal ≥2+, é necessária uma coleta de urina de 24 horas e medição quantitativa com <1g de proteína.

Função de coagulação: INR e APTT ≤1,5×ULN; para indivíduos recebendo terapia anticoagulante, o TP e o INR devem estar dentro da faixa planejada.

Critério de exclusão:

• Carcinoma hepatocelular previamente confirmado histologicamente/citologicamente com componentes fibrolamelares, carcinoma hepatocelular sarcomatoide, colangiocarcinoma, etc.

Terapia antitumoral local ou sistêmica prévia. História de encefalopatia hepática. História de transplante de fígado. Derrame pericárdico clinicamente significativo que requer drenagem ou derrame pleural clinicamente sintomático.

Ascite clinicamente evidente definida como detectável no exame físico ou que requer drenagem durante a triagem.

Infecção simultânea por VHB e VHC (pacientes negativos para RNA de VHC com histórico de infecção por VHC são considerados não infectados).

Metástase do sistema nervoso central ou metástase leptomeníngea. História de sangramento por varizes esofágicas ou gástricas devido à hipertensão portal nos primeiros 6 meses antes da dose inicial. Os participantes devem ter sido submetidos à esofagogastroduodenoscopia 6 meses antes da primeira dose; participantes com varizes graves (Grau 3) não estão autorizados a participar do estudo.

Pacientes com quaisquer sinais ou história de diátese hemorrágica, apresentando qualquer sangramento ou eventos hemorrágicos ≥CTCAE Grau 3 nas primeiras 4 semanas antes da dose inicial.

Ocorrência de eventos tromboembólicos arteriais ou venosos nos primeiros 6 meses antes da dose inicial, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou qualquer história grave de tromboembolismo. Os critérios de exclusão não se aplicam a trombose estável após terapia anticoagulante de rotina para portas de infusão venosa implantadas ou trombose relacionada a cateter.

Hipertensão não controlada, com pressão arterial sistólica >150 mmHg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg após tratamento médico otimizado, crise hipertensiva ou história de encefalopatia hipertensiva.

Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe II-IV da New York Heart Association) ou fração de ejeção ventricular esquerda (FE) ecocardiográfica <50%. Arritmias sintomáticas ou mal controladas, incluindo fibrilação ou flutter atrial com frequência ventricular >100 batimentos/min, história de síndrome do QT longo congênito ou intervalo QT corrigido (QTc) >450 ms (homens) ou QTc >470 ms (mulheres). ) na triagem (usando o método Fridericia). História de miocardite, cardiomiopatia ou arritmias malignas.

Tendência hemorrágica grave ou distúrbios de coagulação, ou receber terapia trombolítica. Utilizando atualmente ou utilizado recentemente (dentro de 10 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo) aspirina (>325 mg/dia) ou anticoagulantes que requerem monitoramento de INR (como varfarina).

História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula nos primeiros 6 meses antes da dose inicial, história de obstrução intestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta que requer nutrição parenteral), ressecção extensa do cólon (ressecção parcial do cólon ou ressecção extensa do intestino delgado com diarreia crônica), doença de Crohn doença, colite ulcerativa ou diarreia crônica de longa duração.

Recebeu radioterapia nas primeiras 3 semanas antes da dose inicial. Pacientes que receberam radioterapia mais de 7 dias antes da primeira dose podem ser inscritos. Presença de doença pulmonar intersticial ou doença pulmonar intersticial que requer tratamento com esteróides, seja passado ou atual.

Tuberculose pulmonar (TB) ativa, recebendo tratamento anti-TB ou tendo recebido tratamento anti-TB no último ano antes da dose inicial.

Indivíduos com qualquer doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune (incluindo, entre outros, hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hepatite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo e aqueles que foram submetidos a cirurgia de tireoide não podem ser incluídos). Indivíduos com asma infantil resolvida sem necessidade de intervenção podem ser incluídos; indivíduos com asma que necessitam de broncodilatadores para intervenção médica não podem ser incluídos.

Indivíduos em uso de agentes imunossupressores, esteróides sistêmicos ou localmente absorvíveis para fins imunossupressores (dose> 10 mg / dia de prednisona ou equivalente), e ainda continuando nas últimas 2 semanas antes da inscrição.

Indivíduos com infecção ativa ou febre inexplicável >38,5°C durante a triagem ou nas primeiras 4 semanas antes da dose inicial (indivíduos com febre relacionada à febre induzida por tumor podem ser incluídos de acordo com o julgamento do investigador).

Pacientes com evidência objetiva de fibrose pulmonar passada ou presente, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonia relacionada a medicamentos ou comprometimento grave da função pulmonar.

Indivíduos com imunodeficiência congênita ou adquirida, como infecção por HIV. Indivíduos que não receberam vacinas vivas nas 4 semanas anteriores à medicação do estudo ou podem receber vacinas vivas durante o período do estudo.

Indivíduos com histórico conhecido de abuso de substâncias, abuso de álcool ou abuso de drogas. Pacientes incapazes de tomar medicação oral. O investigador considera necessário excluir sujeitos deste estudo. Por exemplo, com base no julgamento do investigador, se um participante tiver outros fatores que possam potencialmente levar ao término prematuro do estudo, como a presença de outras doenças graves (incluindo transtornos mentais) que exijam tratamento concomitante, varizes gastroesofágicas graves, exames laboratoriais significativos anormalidades ou fatores relacionados a circunstâncias familiares ou sociais que possam impactar a segurança do participante ou a coleta de dados e amostras.