Eine offene Pilotstudie zur Wirkung von Tofacitinib bei SJS/TEN

SJS/TEN treten typischerweise als atypische Zielläsionen mit anfangs erythematösen oder violetten Flecken und Flecken auf. Dann kam es zu einer Konfluenz der Haut mit Nekrose und Ablösung. Darüber hinaus kommt es häufig zu einer mukokutanen Beteiligung der Mund-, Augen-, Genital- oder Analschleimhaut. SJS/TEN wird nach dem Ausmaß der Ablösung über die gesamte Körperoberfläche klassifiziert: SJS (<10 %), SJS-TEN-Überlappung (10 %–30 %) und TEN (>30 %). Die Inzidenz von SJS/TEN ist zwar gering, aber möglicherweise tödlich. SJS/TEN gehören zum gleichen Krankheitsspektrum, unterscheiden sich jedoch im Schweregrad durch die Definition des Ausmaßes der Hautablösung. Die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) hat die höchste Mortalität (30-35 %); Das Stevens-Johnson-Syndrom und die Übergangsformen entsprechen dem gleichen Syndrom, jedoch mit weniger ausgedehnter Hautablösung und einer geringeren Mortalität (5-15 %). Derzeit gibt es noch keine eindeutig wirksame immunmodulierende Behandlung für SJS/TEN. Und es besteht immer noch ein klinischer ungedeckter Bedarf an der Behandlung von SJS/TEN.

Unseren früheren Forschungsberichten zufolge spielt Interleukin-15 (IL-15) eine wichtige Rolle bei SJS/TEN, das mit der Schwere der Erkrankung und der Mortalität zusammenhängt. Janus-Kinase-Inhibitoren können die nachgeschaltete Janus-Kinase hemmen, um die Produktion und Übertragung von entzündlichen Zytokinen zu hemmen, als Behandlung schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf Arzneimittel der Haut. Tofacitinib, ein JAK-Inhibitor, ist ein Wirkstoff, der entzündliche Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa wirksam behandelt.

Insbesondere wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie ein potenzielles therapeutisches Ziel mit dem JAK-STAT-Signalweg bei einem Patienten mit widerspenstigem und refraktärem Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), einem weiteren schwerwiegenden unerwünschten Ereignis auf der Haut, identifiziert. Und der Patient erreichte nach zwei Wochen Tofacitinib eine zufriedenstellende Kontrolle. Darüber hinaus wurde in einer aktuellen Fallserie ein persistierendes Erythema multiforme (PEM) mit JAK-Inhibitoren behandelt, das zufriedenstellend ansprach. In der Studie zeigte die Massen-RNA-Sequenzierung der Hautläsion von PEM die Hochregulierungssignalisierung des JAK-Signalwandlers mit IFN-γ (JAK1/2), IL-15 (JAK1/3) und IL-6 (JAK1/2). ) und STAT mit STAT1, STAT3 und STAT5A/B. Die kontinuierliche Behandlung mit Pan-JAK-Inhibitoren mit Tofacitinib oder selektiven JAK-1-Inhibitoren mit Upadacitinib verbesserte die PEM. Erythema multiforme gilt als mildere Variante des Spektrums bullöser mukokutaner Erkrankungen bei SJS/TEN, unterscheidet sich jedoch durch Anamnese, klinisches Erscheinungsbild und Pathomechanismen. Basierend auf den aktuellen Erkenntnissen lässt eine gezielte Therapie mit JAK-Inhibitoren auf IL-15 darauf schließen, dass sie bei der Behandlung von SJS/TEN wahrscheinlich wirksam sein wird.

In diese Studie werden Patienten mit SJS/TEN aufgenommen, um die immunologische Regulationsrolle des JAK/STAT-Signalwegs bei SJS/TEN vom Chang Gung Memorial Hospital (CGMH), Linkou, Taipei und Keelung, Taiwan, zu bewerten. Diese Fälle werden in der regelmäßigen Sitzung des Drug Hypersensitivity Clinical and Research Center validiert. Unser Ziel ist die Aufnahme von 20 Patienten mit SJS/TEN. Wir werden ein Biomaterial-Repository einrichten, um die Biomaterialien, einschließlich DNA, RNA, PBMCs, Blasenzellen sowie Überstand und Hautgewebe, zu sammeln.

Um Tofacitinib zu testen, werden wir 20 Patienten mit SJS/TEN zwei Wochen lang behandeln. Dies ist eine „offene“ Studie, was bedeutet, dass es keine Placebogruppe geben wird; Alle an der Studie teilnehmenden Patienten erhalten das aktive Medikament. Die Ziele dieses Projekts sind (1) die Untersuchung der Wirkung der Tofacitinib-Behandlung, einschließlich Heilungszeit, Sterblichkeitsrate, unerwünschte Ereignisse, Beginn der Reepithelisierungszeit, Erholungszeit innerer Organe und Augenkomplikationen, und (2) die Untersuchung der molekularer Mechanismus von SJS/TEN nach Tofacitinib-Behandlung durch Sammlung zeitgesteuerter Proben, einschließlich DNA, RNA, PBMCs, Blasenzellen sowie Überstand und Hautgewebe.

Das primäre Ergebnis der Studie ist die Zeit bis zur vollständigen Reepithelisierung, definiert durch das völlige Fehlen von Erosionen auf der Haut. Die sekundären Ergebnisse bestehen darin, die Zeit bis zum Beginn der Epithelisierung (definiert als die Zeit bis zum Beginn der Reepithelisierung der Erosionen auf Haut und Schleimhaut) und die Zeit bis zum Stoppen des Fortschreitens von SJS/TEN (gilt als signifikantes Fortschreiten, falls vorhanden) zu bestimmen neue blasenbildende Läsionen oder jede neue abgelöste oder ablösbare Haut), Mortalität, Dauer des Krankenhausaufenthalts, Augenkomplikationen, Infektionen und unerwünschte Ereignisse. Wir bestimmen auch die molekularen und zellulären Mechanismen von SJS/TEN durch die Sammlung zeitgesteuerter Proben, darunter DNA, RNA, PBMCs, Blasenzellen sowie Überstand und Hautgewebe.