Otevřená pilotní studie účinku tofacitinibu u SJS/TEN

SJS/TEN se typicky projevuje jako atypické targetoidní léze, zpočátku s erytematózními nebo fialovými makuly a skvrnami. Potom se kůže slila s nekrózou a oddělením. Kromě toho je mukokutánní postižení běžné v ústní, oční, genitální nebo anální sliznici. SJS/TEN se klasifikuje podle rozsahu odchlípení po celém povrchu těla: SJS (<10 %), překrytí SJS-TEN (10 %-30 %) a TEN (>30 %). Incidence SJS/TEN je sice nízká, ale potenciálně smrtelná. SJS/TEN patří do stejného spektra onemocnění, ale liší se v závažnosti podle definice rozsahu odchlípení kůže. Toxická epidermální nekrolýza (TEN) má nejvyšší mortalitu (30–35 %); Stevens-Johnsonův syndrom a přechodné formy odpovídají stejnému syndromu, ale s méně rozsáhlým odchlípením kůže a nižší mortalitou (5-15 %). V současné době stále neexistuje průkazná účinná imunomodulační léčba SJS/TEN. A stále existuje klinická neuspokojená potřeba léčby SJS/TEN.

Podle našich minulých výzkumných zpráv hraje interleukin-15 (IL-15) důležitou roli u SJS/TEN, která souvisí se závažností onemocnění a mortalitou. Inhibitory Janus kinázy mohou inhibovat downstream Janus kinázu, aby inhibovaly produkci a přenos zánětlivých cytokinů, jako léčbu závažných kožních hypersenzitivních reakcí na léky. Tofacitinib, inhibitor JAK, je intervence známá tím, že účinně léčí zánětlivá onemocnění včetně revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy a ulcerózní kolitidy.

Nedávná studie identifikovala potenciální terapeutický cíl s dráhou JAK-STAT u pacienta s odolnou a rezistentní lékovou vyrážkou s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), další závažnou kožní nežádoucí příhodou. A pacient dosáhl uspokojivé kontroly po 2 týdnech léčby tofacitinibem. Navíc nedávná série případů přetrvávajícího multiformního erytému (PEM) léčených inhibitory JAK s uspokojivou odpovědí. Ve studii hromadné sekvenování RNA kožní léze PEM ukázalo upregulační signalizaci převodníku signálu JAK s IFN-γ (JAK1/2), IL-15 (JAK1/3) a IL-6 (JAK1/2 ) a STAT s STAT1, STAT3 a STAT5A/B. Kontinuální léčba pan-JAK inhibitory s tofacitinibem nebo selektivním inhibitorem JAK-1 s upadacitinibem zlepšila PEM. Erythema multiforme je považován za mírnější varianty spektra bulózních mukokutánních onemocnění se SJS/TEN, liší se však od anamnézy, klinických projevů a patomechanismů. Na základě současných důkazů se ukazuje, že cílená terapie na IL-15 pomocí léčby inhibitory JAK bude pravděpodobně účinná při léčbě SJS/TEN.

Tato studie zahrnuje pacienty s SJS/TEN za účelem vyhodnocení imunologické regulační role signální dráhy JAK/STAT u SJS/TEN z nemocnice Chang Gung Memorial Hospital (CGMH), Linkou, Taipei a Keelung, Taiwan. Tyto případy budou ověřeny na pravidelném setkání Klinického a výzkumného centra lékové hypersenzitivity. Naším cílem je zapsat 20 pacientů se SJS/TEN. Zřídíme úložiště biomateriálů pro sběr biomateriálů, včetně DNA, RNA, PBMC, puchýřových buněk a supernatantu a kožní tkáně.

Pro testování tofacitinibu budeme léčit 20 pacientů se SJS/TEN po dobu 2 týdnů. Toto je "otevřená" studie, což znamená, že nebude existovat placebo skupina; všichni pacienti zařazení do studie dostanou aktivní medikaci. Cílem tohoto projektu je (1) prozkoumat účinek léčby tofacitinibem, včetně doby hojení, úmrtnosti, nežádoucích účinků, začátku doby reepitelizace, doby zotavení vnitřních orgánů a očních komplikací, a (2) prozkoumat molekulární mechanismus SJS/TEN po léčbě tofacitinibem prostřednictvím odběru časovaných vzorků, které zahrnují DNA, RNA, PBMC, buňky puchýřů a supernatant a kožní tkáň.

Primárním výsledkem studie je čas do úplné reepitelizace, jak je definováno úplnou absencí eroze na kůži. Sekundárními výstupy je stanovení doby do začátku epitelizace (definované jako doba zahájení reepitelizace erozí na kůži a sliznici), doby do zastavení progrese SJS/TEN (považovaná za významnou progresi, pokud nějaká existuje nové puchýřnaté léze nebo jakákoli nová oddělená nebo oddělitelná kůže), mortalita, délka hospitalizace, oční komplikace, infekce a nežádoucí příhody. Stanovujeme také molekulární a buněčné mechanismy SJS/TEN prostřednictvím odběru časovaných vzorků, které zahrnují DNA, RNA, PBMC, buňky puchýřů a supernatant a kožní tkáň.